造影剂肾病（邱洪）

　　阜外心血管病医院　邱洪

　　近年来随着医学影像学的发展以及介入治疗的广泛应用，造影剂的使用越来越广泛。造影剂肾病(Contrast-Induced Nephropathy, CIN)已经成为造影剂使用的严重并发症之一。虽然造影剂不断改良，由离子型到非离子型，由高渗型到等渗型或低渗型，但造影剂肾病的发生率仍居高不下，已经成为导致医源性肾功能不全的第三位病因，在医源性肾功能不全的病因中约占11％。本病的死亡率高达35％，两年生存率仅为18％。且CIN患者的院内病死率、ICU内住院天数以及透析率等都显著高于非CIN患者。

　　造影剂肾病的定义和诊断标准

　　CIN通常定义为血管内应用造影剂3日内发生的无其他原因可以解释的急性肾功能衰竭。所以，确诊CIN前应先排除由其他肾脏损害因素引起的肾功能不全。

　　CIN至今仍没有一个公认的诊断标准，Porter认为，CIN的诊断标准应该包括血清肌酐（SCr）的升高幅度和时间。目前采用较多的标准为：在造影后48小时内，当基础SCr＜132.6μmol/L，SCr较基础升高25％；或当基础SCr＞132.6μmol/L，SCr较基础升高＞88.4μmol/L时可诊断为CIN。而大多数临床试验则以血管内应用造影剂72小时内SCr较基线值升高25％或0.5mg/dL (44.2 μmol/L)为诊断标准。

　　造影剂肾病的临床表现和实验室检查

　　CIN典型的临床表现是血管内应用造影剂48小时内出现蛋白尿、糖尿、血尿、管型尿、酶尿和尿比重及渗透压下降等。大部分患者表现为急性非少尿型肾衰，少数呈少尿型肾衰，典型的CIN血清肌酐动态变化为应用造影剂后24~72小时内升高，3~5日达高峰，常于2周内降至基线水平。停药后肾功能多可逐渐恢复，但仍有30%患者留有不同程度的肾功能损害。约80%的患者SCr的升高发生在应用造影剂24小时内，所以造影术后24小时对患者肾功能的监测十分重要。
CIN的实验室检查除了SCr之外，血清半胱氨酸蛋白酶抑制剂也是检测急性肾功能衰竭的有效指标，可以比SCr早1~2天提示CIN的发生。另外还发现半胱氨酸蛋白酶抑制剂可较SCr更早的反映肾小球滤过率（GFR）的变化。近年来大量新的检测指标如尿γ-GT、NAG、乳酸脱氢酶动态变化，肾功能参数（RFP），血、尿β-2M，尿白蛋白（ALB），血管紧张素I（ACE）、上皮生长因子（EGF）等已广泛应用于药物致肾毒性的早期检测，其中血清ACE和β-2M 、尿ALB、尿γ-GT是评估亚临床期造影剂肾毒性的敏感指标。

　　造影剂肾病的发病机制

　　CIN的发病机制尚未完全明确，可能为多因素所致。造影剂可引起肾脏血流动力学变化导致肾髓质缺血、缺氧。造影剂通过刺激多种血管收缩性物质如内皮素、腺苷的释放，引起肾血管阻力增加，肾血流下降，使肾髓质缺血。造影剂的渗透性负荷会增加肾脏的代谢活性，从而改变肾脏的血流动力学，减少皮质-髓质和外层髓质的灌注，使得在正常情况下原本缺氧的外层髓质缺氧加重，发生氧化应激和损伤，造影剂还可导致肾小管内皮功能不全和微循环损伤。氧化应激产生的氧自由基直接引起肾小管的损伤，脂质超氧化物也参与损伤过程。氧自由基既有细胞毒作用，又能导致缺血损伤及免疫介导的组织损伤。

　　造影剂还可直接损伤肾小管。体外试验证实，造影剂可引起肾小管上皮细胞代谢和形态变化，以及细胞内酶释放。高渗造影剂可引起肾小管细胞剥离，细胞内ATP减少及钙浓度增加，细胞膜通透性减低和细胞间紧密连接重新分布。细胞外高渗环境通过氧自由基引起的氧化应激诱导肾小管上皮细胞凋亡。凋亡细胞通常不引起周围组织的炎性反应，并使再生时所需的组织构架得以保存，这与造影剂所致急性肾衰竭的可逆性有关。

　　造影剂还可引起肾小管堵塞，原因可能是造影剂引起尿酸盐形成增加，尿酸盐沉积引起肾小管堵塞。另外，造影剂可引起TAMM-HORSFALL（TH）蛋白分泌和沉淀，导致肾小管堵塞。尤其在血容量不足的情况下更易发生。
免疫因素也参与CIN的形成。造影剂可能作为过敏源，产生相应抗体，引起全身过敏反应及肾脏的免疫炎性反应，导致CIN。

　　造影剂肾病的危险因素

　　CIN发生的危险因素与患者、造影剂和操作过程有关。无任何危险因素的患者CIN发生率小于2％，危险因素越多，CIN的发生率越高，有四项危险因素的患者，CIN的发生率几乎是100％。Mehran等人制作了一套PCI术后评价CIN危险性的简单记分方法，其中包含8项基础参数：低血压（5分），应用IABP（5分），充血性心衰（5分），血清肌酐水平>1.5mg/dL（4分），年龄>75岁（4分），贫血（3分），糖尿病（3分），造影剂用量（1分/100ml）。总分≤5分时危险分层为低危，总分≥16分时则为极高危。

　　老年人CIN发生率高，可能是由于血管的迂曲、钙化使得血管通路不畅而导致显像需用更大量的造影剂，且随年龄增长肾缩血管能力也趋于优势，前列腺素合成减少，以及可能同时存在有肾血管疾患。而且，老年人中低血容量是很常见的，这也增加了CIN的危险性。在一项有关研究中老年人的研究中，老年人（＞60岁）的CIN发生率为17％，而年轻人为4％。

　　肾功能不全在CIN的发生中起到非常重要的作用。GFR<60ml/min/1.73㎡是CIN的主要危险因素之一。慢性肾病患者舒血管反应降低，这对CIN的发展起着重要作用，而且肾功能不全患者对造影剂的清除也较正常人慢。在一项对7584名冠脉介入治疗后患者的研究中，CIN在SCr2.0～2.9mg/dL的患者发生率为22.4％，SCr＞3.0mg/dL时发生率为30.6％，而SCr＜1.1mg/dL的患者CIN发生率仅为2.4％。

　　糖尿病患者是CIN的重要高危人群。糖尿病患者氧化亚氮依赖性肾血管舒张功能发生特征性的改变，肾脏外层髓质的氧分压也显著降低。慢性肾病和糖尿病都存在内皮功能不良和舒血管反应下降。糖尿病肾病则被认为是CIN最重要的独立危险因素之一。SCr平均6.8mg/dL的糖尿病肾病患者冠脉造影后CIN的发生率为92％。

　　充血性心衰和左室射血分数减低也与CIN的发生密切相关。有研究显示LVEF减低（ ≤40％）和充血性心衰（心功能Ⅲ、Ⅳ）是CIN的独立危险因素。Dangas等的研究显示LVEF小于40％是CIN的独立预测因素。此人群因心输出量减少导致有效血容量不足，刺激血管收缩的神经介质增加，氧化亚氮依赖的舒血管作用降低。

　　低血压也影响CIN的发生。收缩压＜80mmHg,持续时间＞1小时，需正性肌力药物维持也是CIN的一个危险因素。Dangas的一项研究显示低血压和肺水肿是慢性肾病患者CIN的独立预测因素。

　　脱水使机体处于高渗状态，高渗可引起血管收缩，激发肾素-血管紧张素系统，增加血液粘度，使尿液中正常存在的TH蛋白和尿酸在肾小管内浓缩沉积，从而增加了造影剂与肾小管上皮细胞的接触时间。此外，脱水可引起肾小球滤过率减少，导致原有肾病患者肾小球滤过率/肾血流量自动调节机制受损，从而诱发CIN。
其他患者自身的危险因素如ACEI、二甲双胍及肾毒性药物用药史、代谢综合征、高血压、高尿酸血症、多发性骨髓瘤、高胆固醇血症、肝硬化等。

　　造影剂因素在CIN的发病中也至关重要，其中最重要的是剂量。CIN的危险性与造影剂剂量呈正相关，每增加100ml造影剂CIN危险性增加12%，但明确的安全限量尚未有定论。但对于所有患者来说，在达到诊断目的的前提下，造影剂越少越好。小于30ml造影剂对于高危患者也是安全的。造影剂用量在100～140 ml时CIN发生率最低，而用量超过5 ml/kg时就极可能导致肾病并需要透析治疗。含碘量高的造影剂增加CIN的危险,但对于高危病人，即使适量碘剂也可能导致永久性的肾功能衰竭。渗透压浓度和离子型也是不可忽视的问题。第一代造影剂为离子型、高渗复合物，其增加了肾功能不全患者CIN的危险。第二代造影剂是非离子型、低渗制剂，虽然其渗透压浓度为600~850mOsm/kg，但仍高于血浆渗透压。相比第一代造影剂，至少在肾功能不全患者中降低了CIN危险性。第三代造影剂为非离子型等渗制剂，相比第二代低渗造影剂降低了糖尿病患者CIN的危险性。一些小规模试验提示，碘克沙醇可能对降低糖尿病患者CIN的发生率有效。在一项入选300例GFR< 60 ml/min患者的研究中显示，碘克沙醇比碘克酸（低渗性造影剂）的CIN发生率低。但最新发表的CARE研究发现，对于伴或不伴糖尿病的高危人群，动脉内应用碘帕醇（低渗造影剂796 mOsm/kg）和碘克沙醇（等渗造影剂290mOsm/kg）后CIN发生率无显著性差异。造影剂的粘滞度往往不被重视，但造影剂的高粘滞度可导致肾小管滤过率降低和肾血流减慢。有人认为，碘克沙醇的高粘滞度使它在肾小管中的通过时间延长，肾小管压力随之增加，反过来又引起肾小球滤过率的降低。有报道在动物模型中，等渗的非离子型双体与高渗造影剂相比，会使更多的红细胞积聚、肾微循环血流停滞及肾髓质血流减慢，这可能也是其粘滞度高所引起的。

　　其他因素如，动脉内应用造影剂、2天内重复应用造影剂、急诊手术、应用IABP、旁路移植血管介入治疗和延迟再灌注等均可能增加发生CIN的危险性。

　　造影剂肾病的防治措施

　　首先应对患者进行危险分层，对于高危患者需严格掌握使用造影剂的适应证，并仔细权衡造影的利弊，尽量避免造影，选用磁共振、超声等替代性影像学检查方法。对于必须接受造影的高危患者，应积极采取预防措施。

　　停用任何可能导致肾损害的药物，对于GFR＜60 ml/min的高危患者应在应用造影剂前至少24小时停用肾毒性药物（如ACEI、非甾体类抗炎药、氨基糖甙类、利尿剂等）。

　　正确的选择造影剂，目前正式的推荐是使用低渗或等渗造影剂，根据已有证据，很多放射科都为高危患者选用低粘滞度的等渗造影剂，尤其是GFR < 30 ml/min 的患者。此外需尽可能减少造影剂用量，避免72小时内重复造影。

　　静脉水化治疗是目前广为接受的预防CIN的有效措施。因为低血容量会增加CIN的危险性，故推测足量的水化治疗可能会弥补一些导致CIN的血液动力学变化。水化治疗可增加血浆容量，并下调肾素-血管紧张素-醛固酮系统和肾小管球间反馈环路，防止血管收缩；另外，增加血容量还可稀释造影剂毒性和防止肾小管堵塞。Mueller等进行的入选了1，620例患者的研究发现等渗盐水可比0.45%盐水和5%葡萄糖溶液降低一半的CIN发生率。所有存在CIN危险因素的病人均应接受水化治疗，但因其对肺水肿患者存在风险，故水化治疗的具体液体用法需因人而异。一般来说，应在造影前至少12小时开始静脉输入0.9%氯化钠溶液1.0~1.5 ml/ kg/h，持续至术后6~12小时。应监测尿量，但不推荐强制利尿。

　　目前已有很多有关药物防治CIN的试验，有很多药物可能对CIN有预防作用，但尚无一种有明确证据可作为CIN预防的常规用药。茶碱类药物是非特异性的腺苷受体拮抗剂，通过改变肾血管舒缩，防止造影剂所致的肾脏区域性低灌注，从而发挥预防CIN的作用。但多个研究对茶碱预防CIN的作用效果的结论不一。CINCWP（CIN Consensus Working Panel ）建议茶碱可用于高危患者预防CIN，但有些专业组织认为还有待于进一步研究。

　　抗氧化药物如乙酰半胱氨酸（NAC）和维生素C可能对预防CIN起到作用。 NAC的作用机制一是直接抗氧化作用，其中-OH可灭活活性氧（ROS），通过清除氧自由基减轻细胞损伤；二是可促进谷胱甘肽合成，间接发挥抗氧化作用；三是可以与一氧化氮（NO）结合成为一种更稳定、更有效的血管扩张物质S2nitrosothiol而增加NO的生物学作用，可以通过增加NO合酶的表达而减弱造影剂引起的血管收缩，改善肾血流；还可以抑制缺血再灌注导致的肾脏细胞死亡，在氧化应激状态下促进细胞的修复，推测其对预防CIN可能具有一定作用。已有大量试验研究显示NAC对CIN的预防作用，但其结果从有效到不能确定甚至无效明显不一致。虽然目前尚不能完全确定NAC预防CIN是否有效，但由于NAC价格低廉、使用方便、副作用小，故推荐其与水化治疗联用作为预防CIN的常规治疗。期望可针对高危人群进行进一步研究。维生素C作为日常饮食的补充非常安全、耐受性好、价格便宜。在一项研究中，患者在造影前接受水化治疗，并在造影前2小时随机服用安慰剂或维生素C（3 g）、造影后服用2 g，服用维生素C组CIN的发生率较安慰剂组显著降低，分别为9%和20%。但由于需要进一步研究，尚未推荐其作为常规用药。

　　尽管临床上习惯于在急性肾功能衰竭时使用利尿剂，但从目前研究结果看速尿和甘露醇等利尿剂对于CIN的预防和治疗有害而无益，不主张使用。

　　针对发生CIN的可能机制，有很多研究试图发现保护肾脏的其他药物，包括：心钠素、多巴胺、非诺多巴、钙通道阻滞剂、前列腺素E1、甘露醇等，但都尚无足够的资料支持。

　　预防性的血液透析不能降低CIN的危险性。只有一项试验显示血液滤过是有益的，但其只是用SCr水平作为评价指标，并不清楚血液滤过后患者CIN的危险降低了还是仅仅滤除了过多的肌酐。而且，这两项技术价格昂贵，因此即使有足够证据支持常规使用，也很难得到推广。

　　总之，术前认真对患者进行评估，避免能避免的一切危险因素。对于高危患者应用水化治疗，术中选择非离子、低粘滞度的造影剂，还要尽量减少造影剂的用量。术后密切观察病情变化，尤其是术后24小时内。尽可能把CIN的发生率降到最低。