非ST段抬高的急性冠脉综合征介入治疗时间窗与干预对象

　　　　　　　　　　　北京朝阳医院心脏中心     葛永贵    刘宇

       一.概述

　　急性冠脉综合征(ACS)分为两种临床类型，急性ST段抬高的ACS和急性非ST段抬高的ACS。ST段抬高的ACS即ST段抬高的急性心肌梗死(AMI)，对其进行早期再灌注治疗的益处以及直接经皮冠状动脉介入治疗(PCI)优于溶栓治疗和保守治疗的结论，已经被大量临床试验所证实，并已达成共识。急性非ST段抬高的ACS包括不稳定型心绞痛(UA)和非ST段抬高的急性心肌梗死(NSTEMI)，临床研究证实，溶栓治疗对其无益甚至有害，而对其进行早期介入治疗干预是否有益和治疗时机的把握等一直存在较大争议。急性非ST段抬高的ACS常由动脉粥样硬化斑块破裂、血小板粘附聚集、凝血因子激活和血栓形成，引起冠状动脉不完全性阻塞所致。对于非ST段抬高的ACS，10年前的治疗观念还倾向于首先通过抗心绞痛药物和抗凝、抗血小板药物稳定病情，择期再根据病情决定是否采取介入干预策略。当时的研究认为早期介入治疗的疗效并不优于早期保守性治疗，甚至在出血或因急性血栓性闭塞而导致的缺血并发症等方面劣于保守性治疗。

　　过去10年中，一系列以比较早期介入治疗策略是否优于早期保守性治疗策略为目的的随机、对照临床试验结果相继公布，表明早期介入治疗有益；同时随着一些新型抗凝、抗血小板药物在临床上成功应用，促使人们对非ST段抬高的ACS采取早期介入治疗的观念逐渐转向积极的一面。

　　二.循证医学证据

　　1990年前后进行的TIMI ⅢB研究结果显示，对于急性非ST段抬高的ACS两种不同的治疗策略具有相似的远期临床结果，即早期介入治疗的远期疗效不优于早期保守治疗，而保守治疗住院期费用要低于介入疗法。1993~1995年进行的VANQWISH研究结果表明，多数非Q波型心肌梗死（NQMI）患者不能从常规早期介入治疗中获益，甚至有害，而以缺血为导向的早期保守治疗则更为安全有效。

　　但是仔细分析，TIMI ⅢB和VANQWISH研究存在着一些可能影响试验结果的因素：①上述两个试验都是在PTCA年代进行的，所有介入治疗的病例均未使用支架。现有的研究已充分证实应用支架足以改变介入治疗的效果。②上述两个试验均未使用血小板糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂，该药目前被认为是最强有力的抗血小板药物，能够改变接受介入治疗的ACS患者的预后。③TIMI ⅢB试验中介入治疗前约半数患者曾接受溶栓治疗，VANQWISH试验中这一数字是12.5％，由此可能造成促凝状态而增加围手术期发生MI的危险。④VANQWISH研究中介入性治疗组因CABG的过高的围手术期死亡率(13.4％)，也影响早期介入治疗的结果。由于以上原因，这两项研究实际上低估了早期介入治疗的益处。

　　FRISC Ⅱ研究第一次证实了对非ST段抬高的ACS早期介入治疗优于保守治疗，该研究是一项随机对照临床试验。研究结果证实对于大多数非ST段抬高的ACS患者，在首先给予低分子肝素、阿司匹林和抗心绞痛药物治疗的情况下，早期介入治疗较保守治疗明显降低发生死亡和非致死性MI的危险。

　　TACTICS-TIMI 18研究旨在明确在应用冠脉内支架和血小板糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂的条件下，对于非ST段抬高的ACS常规早期介入治疗与保守治疗何者更为理想。结果显示，6个月随访时死亡和非致死性MI的主要终点事件早期介入治疗组明显低于保守治疗组，从而明确在当前“真实世界”中早期介入治疗优于保守治疗策略。

　　RITA-3研究对非ST段抬高的ACS患者跟踪随访5年，证实与保守治疗策略比较，早期介入治疗策略可挽救生命。在5年时主要终点（死亡或有非致命性MI）早期介入组较保守治疗组显著降低（16.6％ vs. 20％,P=0.044)。在最高风险患者中观察到早期介入治疗的最大益处(死亡率或非致命性MI)降低56％。

　　三.目前的问题

　　1.时机：早期介入治疗，何时最佳？目前对非ST段抬高的ACS行早期介入治疗的“早期”尚无被普遍接受的定义，通常指的是在接受药物治疗后24~48小时进行CAG。

　　FRISCⅡ研究中“早期”介入治疗的开始时间延迟到随机分组后的7天内(平均4天)。TACTICS-TIMI 18研究中早期介入治疗组CAG在随机分组后4~48小时(平均22小时)内进行，因此并非意味着所有高危患者都要即刻去导管室。就目前而言，对非ST段抬高的ACS早期介入治疗的时机，究竟是愈早愈好，还是确实存在一个能被普遍接受的最佳时间窗，或在现代积极、完善的药物治疗的情况下可以适当延迟介入治疗时间，现有临床试验结果尚不能明确回答。

　　2.干预对象：FRISCⅡ研究在证实早期介入治疗显著降低6个月和1年内主要终点事件的同时显示，在试验最初2周内与介入手术相关的并发症较高。FRISCⅡ和TACTICS-TIMI 18研究均显示早期介入治疗主要在高危险和中危险患者中受益，其中以TNT水平升高和ST段压低的患者最为明显，而在低危险患者中两种治疗策略结果相似。因此，在ESC和ACC/AHA的UA/NSTEMI治疗指南中均未推荐常规早期介入治疗，同时ESC和ACC/AHA均强调应根据患者的病史、症状特点、心电图表现和心肌标志物水平进行危险分层以指导确定治疗策略的重要性。

　　四.基于指南的治疗策略

　　根据指南，对非ST段抬高的ACS患者应首先进行危险度分层，然后结合不同地区的临床实际确定合理的治疗策略。在应用现代抗栓(抗凝、抗血小板)药物的前提下，对中-高危险患者积极采取介入治疗策略，充分发挥两者早期联合应用的优势，是目前非ST段抬高的急性冠脉综合征较为理性的治疗策略。

　　2007年ESC的非ST段抬高的急性冠脉综合征诊疗指南中指出，患者就诊后应进行各种检查或评估，进行鉴别诊断，并对确诊的患者进行危险分层，以此为基础给予不同的处理策略。

　　2007年ACC/AHA的非ST段抬高的急性冠脉综合征诊疗指南中，强调医生应该对患者的高低危情况做出初步判断，然后再将相应的指南应用于这例患者。在低危患者中，应该首先采用无创的药物治疗，而不是一开始就进行介入策略。

　　ESC建议在此过程中进行的检查和评估包括以下几个方面：常规临床生化检查，特别是肌钙蛋白 （就诊时和6~12小时后）和根据诊断流程的其它标志物（如：D-二聚体、BNP、NT-proBNP ）；重复或最好连续监测ST段变化（若条件允许）；根据不同鉴别诊断（如：主动脉壁夹层、肺栓塞）进行超声心动图、MRI、CT 或核医学检测；评价抗心绞痛治疗的效果；风险评分评估；出血风险评估。

　　1.有以下症状或体征的高危患者，应在2小时内行紧急介入治疗：
① 难治性心绞痛。强化抗心绞痛药物治疗后仍反复发生心绞痛，伴有ST 段压低（＞2 mm）或T波倒置较深；
② 心力衰竭或血流动力学不稳定的临床症状、致命性心律失常（心室颤动或室性心动过速 ）。

　　2.出现以下情况的高危患者，应在72小时之内行早期介入治疗：
① 肌钙蛋白水平升高；
② ST 段或 T 波动态改变（＞0.5 mm）（有或无症状）；
③ 糖尿病；
④ 肾功能减低（GFR＜60 mL/min/1.73m2）；
⑤ LVEF＜40%；
⑥ 心肌梗死后的早期心绞痛；
⑦ PCI 后6个月内；
⑧ 曾行CABG，风险评分提示中度至高度风险。

　　3.下述患者属于低危，可择期行介入治疗：

　　无反复发作胸痛，无心力衰竭体征，初次或第二次ECG（6~12小时）未见异常，肌钙蛋白未见升高（就诊时及就诊后6~12小时）。