已获证明的药物洗脱支架系统——TAXUS

　　武汉亚洲心脏病医院心内科    朱国英    朱汉东

　　冠状动脉支架的发展使冠状动脉介入治疗的安全性大幅度提高，再狭窄率明显地降低，数以万计的冠心病患者因此受益。TAXUSTM支架的疗效、安全性以及操控性能已经在广泛的临床应用中得到了证明。

　　TAXUSTM支架是著名的品牌支架之一，也是国际上用于进行药物洗脱支架众多研究的两大药物洗脱支架之一，2003年11月经FDA批准用于冠心病经皮介入治疗（PCI），由美国波士顿科学公司生产。TAXUSTM支架由支架平台、聚合物和药物三个部分组成，其支架部分为Express2，该支架材质是不锈钢，经激光雕刻而成，钢梁呈大小环串联的结构，载于Maverick2 球囊系统之上，具有良好的柔韧性和可释放性；其聚合物部分是TransluteTM，即聚烯烃衍化物，具有良好的均一性、生物相容性、弹性及可对所载的药物具有调控释放功能；其药物部分是纯紫杉醇，因此，TAXUSTM支架也被称为紫杉醇药物释放支架（Paclitaxel-eluting stent，PES）。

　　紫杉醇是TAXUSTM支架的活性成份，从发现于美国和加拿大的太平洋紫杉属短叶紫杉树中提取，分子学性质稳定，疏水，分子量为854，与细胞的多种功能活动相关，并具有剂量相关性。紫杉醇的主要药理作用机理是通过与细胞的微管连接，使之形成管束和多星体，从而稳定微管的解剖结构，使细胞分裂周期中的微管活动受到抑制；大剂量时抑制有丝分裂，小剂量时抑制细胞增殖和迁移。

　　聚合物TransluteTM可以控制紫杉醇的释放速度。根据TAXUSTM支架置入人体后紫杉醇释放的速度，可分为快速释放、中速释放和慢速释放。虽然单位面积内的药物载量相同(1μg/mm2  )，但如果聚合物和紫杉醇的混合比例不同，其释放药物的速度就会不同，因此构成了快速释放、中速释放和慢速释放，参与人体研究的有中速释放( TAXUS Ⅱ，Ⅵ) 和缓速释放( TAXUSⅠ，Ⅱ，Ⅲ，Ⅳ，Ⅵ-ISR等)模式。目前上市的产品是缓速释放模式，支架置入人体后2天达到紫杉醇释放峰值浓度（快相释放期），之后进入缓慢释放阶段（慢相释放期），到6个月可释放的紫杉醇已经基本释放完毕。

　　已经发表的多个临床试验结果，表明了TAXUSTM支架能够显著地降低再狭窄率。TAXUS Ⅱ，Ⅳ，Ⅴ，Ⅵ系列研究总共入选了3,445例病人，其中TAXUSTM组1,718例，对照组（裸金属支架组）1,727例，参考血管直径2.25~4.0mm，病变长度≤46mm，两组病人在临床基线特征方面（糖尿病、参考血管直径、病变长度、B2/C型病变、多个支架、量化冠状动脉造影参考血管直径＜2.5mm，可见长度＞26mm）无统计学差异（P＞0.50），在6~9个月经冠状动脉造影随访的再狭窄率方面TAXUSTM组明显地低于对照组（支架内再狭窄率8.4% vs. 27.5%，P＜0.0001；节段内再狭窄率12.3% vs. 29.9%，P＜0.0001），使再狭窄率分别下降69%和59%。长期（4年）随访，TAXUSTM组和对照组无支架内血栓率为98.7% vs. 99.1%，无显著差异（P=0.29），术后1年内两组支架内血栓率均为0.7%（P=0.99），1年后TAXUSTM组为0.7%，对照组为0.2%（P=0.033）；两组在无任何原因死亡率（93.6% vs. 93.0%，P=0.55）、无心肌梗死率（92.6% vs. 93.4%，P=0.63）、无全因死亡及心肌梗死率（87.2% vs. 87.5%，P=0.88）等诸方面均无统计学差异，但在无靶血管重建率（89.5% vs. 79.6%，P＜0.0001）方面，TAXUSTM组明显优于对照组，差值为9.9%，TAXUSTM支架的这种优势在随访1~4年期间持续存在。

　　进一步分析13个亚组，包括男性、女性、单个支架、多个支架、糖尿病-胰岛素治疗、糖尿病-服药治疗、无糖尿病、病变长度＞26mm、病变长度18~26mm、病变长度＜18mm、参考血管直径＞3mm、参考血管直径2.5~3.0mm、参考血管直径≤2.5mm等，各亚组4年随访靶血管重建率均显示TAXUSTM组明显优于对照组。

　　在小血管（2.25mm）支架亚组共有203例病人，TAXUSTM组108例，对照组95例，9个月随访结果显示TAXUSTM组支架内再狭窄率为24.7%，明显低于对照组的（44.7%），P=0.007；TAXUSTM组支架节段内再狭窄率也明显低于对照组（31.2% vs. 49.4%，P=0.01）。TAXUSTM组靶病变重建率明显低于对照组（10.4% vs. 21.5%，P=0.03）。MACE在两组间无差异（26.4% vs. 32.6%，P=0.35）。在大血管（4.00mm）支架亚组共有202例病人，TAXUSTM组99例，对照组103例，9个月随访结果显示TAXUSTM组支架内再狭窄率为2.3%，明显低于对照组（14.4%），P=0.005；TAXUSTM组支架节段内再狭窄率也明显低于对照组（3.5% vs. 14.4%，P=0.016）。靶病变重建率、MACE在两组间无差异。亚组分析结果表明：不管是在再狭窄率较高的小血管亚组，还是在再狭窄率较低的大血管亚组，TAXUSTM支架均能显著地降低再狭窄率。

　　在置入多个支架亚组中共有684例病人，TAXUSTM组348例，对照组336例，两组在基线特征方面（如糖尿病比例、参考血管直径、C型病变比例、病变长度、支架长度、支架/病变比、重叠支架比例）无统计学差异。随访30天时，两组心源性死亡、全因死亡、Q波型心肌梗死无统计学差异，但TAXUSTM组MACE（8.3% vs. 4.2%，P=0.027）、非Q波型心肌梗死（7.2% vs. 3.0%，P=0.015）高于对照组，这与多支架置入术中边支受损有关，因为在进一步分析多支架术中边支结果显示：TAXUSTM组边支TIMI血流减少（41.9% vs. 28.6%，P=0.016）、任何边支70%~100%的狭窄率也高于对照组（42.6% vs.  30.6%，P=0.033）。其原因可能与支撑网厚度增加、聚合物成线和/或凝集有关，不能确定是否有紫杉醇引起痉挛的因素参与。但是，在随访9个月时，TAXUSTM组再狭窄率为20.8%，明显低于对照组（52.7%，P＜0.0001），使再狭窄率下降了61%。长期随访（3年）结果表明：两组无心源性死亡（99.1% vs. 98.4%，P=0.67）、无心肌梗死（90.0% vs. 88.3%，P=0.40）均无统计学差异；但3年随访的TAXUSTM组无TLR比例（88.5%）明显高于对照组（68.6%），增加19.9%，有显著性差异（P＜0.0001）。多个支架亚组分析结果说明TAXUSTM支架可以降低多个支架置入后的再狭窄率，而且此作用在术后9个月已明显改善（增加16.6%）并一直持续存在。

　　TAXUSTM支架的临床应用已经扩展至支架内再狭窄、超长病变、分叉病变、慢性闭塞病变、大隐静脉移植血管病变、无保护左主干病变、多支血管病变、急性心肌梗死的急诊介入治疗。Gregg W. Stone等研究了396例裸金属支架内再狭窄病人，分别用TAXUSTM支架和PCI+β-射线局部放射治疗（Brachytherapy），TAXUSTM组196例，放疗组201例，结果显示TAXUSTM组的再狭窄率、MACE、缺血引起的TLR和TVR均低于放疗组（P值分别为0.02、0.0002、0.01和0.046）。Erglis A等研究了103例无保护左主干PCI，TAXUSTM组53例，BMS组50例，结果显示TAXUSTM组的再狭窄率、TLR明显低于BMS组（P值分别为0.02和0.01）。PASSION研究入选了荷兰2个中心的620例ST段抬高型心肌梗死病人，随机分为TAXUSTM组和Express组，临床随访一年时主要终点MACE（死亡、再次心肌梗死或TLR）TAXUSTM组（8.8%）有低于Express组（12.8%）的趋势（P=0.12），下降了31%。Haamu试验入选了164例ST段抬高型心肌梗死病人，随机分为TAXUSTM组和BMS组，9个月后所有病人接受冠状动脉造影随访和12个月的临床随访，结果显示TAXUSTM组的再狭窄率明显低于BMS组（P＜0.001），并未增加死亡、再次心肌梗死和支架内血栓发生率（P=NS）。

　　综上所述，不论是从总体上分析，还是从亚组方面分析，不论是短期随访结果，还是长期随访结果，不论是小血管，还是大血管，不论是单个支架，还是置入多个支架，不论是简单病变，还是复杂病变，TAXUSTM支架能够显著地降低再狭窄率。

　　正在进行中的TAXUSTM支架的大宗随机试验还有：①SYNTAX试验：研究左主干和/或三支血管病变首次血运重建的TAXUSTM支架和外科搭桥术的疗效对比。1,800例患者已入选完毕，主要终点为1年的MACE（包括全因死亡、心肌梗死、脑血管意外、再次血运重建）；②HORIZONS 急性心肌梗死试验：随机对比TAXUSTM支架和裸金属支架（Express）的一年缺血所致TLR，预期3,400例患者正在入选中。