经过验证的第一代药物洗脱支架——CYPHER

　　讲者：  Gary S. Mintz 

　　编译整理：西京医院心血管内科 李妍

　　药洗脱支架的问世，可以说是冠心病介入治疗史上的里程碑。雷帕霉素药物洗脱支架以其抗再狭窄及其抗相关事件发生率的卓越效果得到大家的认可和广泛应用。Gary S.Mintz教授总结了最新的CYPHER支架相关的临床试验，并从四个方面对其进行了评价。

　　安全性评价

　　目前人们对DES的晚期支架内血栓事件的发生率仍然存在担心。RAVEL、SIRIUS、E-SIRIUS、C-SIRIUS四项大型试验的荟萃分析（n＝1748）表明，SES与BMS尽管在1年时支架内血栓发生例数分别为5和0（P＝0.025），达到显著性差异，但4年累计无支架内血栓事件生存率无差异，分别为98.8％(n＝10) vs. 99.4％(n＝5)(P＝0.20)。糖尿病患者亚组的4年累计存活率两者无显著性差异。来自TAXUSⅡ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ资料的荟萃分析显示，PES与SES累计存活率相似，且与BMS无差异。

　　持久性评价

　　SIRIUS研究入选了1,058例患者，均为De Novo冠脉病变，直径2.5~3.5mm，长度15~30mm。随机置入BxVelocity和SES，主要终点事件为9个月的TVF。SES组5年无TLR、TVR生存率显著高于BMS组（P＜0.001），并且各个亚组，包括不受性别、糖尿病、前降支病变、小血管（＜2.75mm）、病变长度、重叠置入支架等因素的影响，5年TLR、TVR均低于BMS，而无MACE/TVF率显著高于BMS组（P＜0.001）。

　　因此2007年CRF关于DES应用指南把参考血管直径在2.25~4.0mm、长度≤30mm的De Novo冠脉病变列为I类适应证（B级证据水平）。SES主要的循证依据是RAVEL、SIRIUS、E-SIRIUS、C-SIRIUS、SES-SMART、DIABETES、2.25＆4.0 SIRIUS注册研究。

　　对复杂冠脉病变的疗效评价

　　2007年美国CRF根据目前的循证医学证据，对DES的应用指南进行了修改。

　　极小血管定义为≤2.25mm的小血管，目前为Ⅱb类（B级证据）适应证。荟萃七项关于小血管的试验结果，仅有SIRIUS 2.25注册研究入选的小血管平均参考直径为≤2.25mm（2.04mm），糖尿病比例最高，为40％。结果显示6个月再狭窄率为16.9％。因此对于极小血管的PCI治疗仍存在争议。

　　超长病变目前为I类（B级证据）。Kim YH报道了Long-DES I试验的结果，SES与PES或BMS相比，支架内再狭窄的发生率都更低，分别为6.3％、16.0％、40.6％（均为P＜0.001）。Long-DES Ⅱ试验中，长病变定义为长度≥25mm或预计置入支架总长度≥32mm，患者随机置入SES或PES，结果显示SES较PES显著降低再狭窄率（3.3％ vs. 14.6％，P＜0.001），9个月TVR和靶病变血运重建率（TLR）显著降低（3.2％ vs. 7.6％和2.4％ vs. 7.2％，P＜0.001），上述结果不受性别、靶血管部位、糖尿病、支架置入个数的影响，但两组死亡、心梗、支架内血栓形成方面无统计学差异。

　　慢性完全闭塞性病变目前为Ⅰ类（B级证据）。随着介入技术和器械的发展，CTO的成功率已有很大提高。Suttorp医生报道了PRISON Ⅱ的结果，200例CTO患者在导丝通过病变后随机置入SES与BMS，结果显示DES组支架内再狭窄率(7％vs. 36％, P＜0.001)、再闭塞率(4％vs. 13％, P＜0.001)都显著降低，6个月 MACE发生率显著低于BMS组（4％ vs. 20％，P＜0.001）。TLR、TVR与TVF均显著低于BMS组。因此总体上DES治疗CTO病变是安全可行的，SES的再狭窄率更低。

　　分叉病变分为三种情况，主支DES、边支PTCA或必要时补救置入DES被列为Ⅱa类（B级证据）；有计划的置入双DES（适用于分支弥漫性病变、直径≥2.5mm、开口处受累）被列为Ⅱa类（C级证据）；而常规置入双DES列为Ⅱb类（B级证据）。Nordic试验是有5个欧洲国家、28个中心参与的多中心大型临床随机试验，比较双支架和单支架组的疗效，双支架技术包括CRUSH、T stent、V stent等技术。结果表明：住院期间的心梗在双支架组高于单支架组（18％ vs. 8％），但无论哪种支架置入策略，MACE率都较低，总体再狭窄率无差别，MV组似乎边支狭窄＞50％的偏高。迄今为止尚无DES与BMS在分叉病变的对照研究。对于分叉病变的治疗仍是倾向于单支架能解决最好，不要常规使用双支架技术。

　　由于多支血管病变的定义范畴比较广泛，指南中将多支病变分为简单病变和复杂弥漫性病变。前者列为Ⅱa类（B级证据），后者列为Ⅱb类（B级证据）。ARTS I试验是对1,205例患者随机进行CABG或BMS治疗，两组1年无事件存活率相似（90.5％ vs. 91.2％），但支架组需要再次血运重建的较多（16.8％ vs. 3.4％，P＜0.001）。ARTS Ⅱ试验是19个国家、45个中心参与的多中心非随机化试验，入选607例患者，置入SES支架，结果显示3年内无MACE存活率与ARTS-CABG患者无差异（80.6％ vs. 83.8％），但较ARTS I-PCI患者高（80.6％vs. 66.0％）。但是DES并未如大家所期待的在显著减少再狭窄率的同时，减少心梗和死亡等事件的发生。

　　无保护左主干病变目前为Ⅱb类（B级证据）。荟萃分析表明，来自各个中心的报道差异非常大，韩国的Park医生报道的再狭窄率为7.0％，TLR或TVR为2.0％，而Scripps Clinic报道的再狭窄率为44％，TLR或TVR为38％，因此还有待于进一步验证。Park SJ医生认为，按照指南，CABG是治疗左主干病变的金标准，然而需要注意的是，这一标准是基于20年前的研究结果。在药物支架时代，DES能显著降低再狭窄率，LM病变已经不是PCI治疗的禁忌证。介入治疗器械和技术的发展，需要我们进行PCI和CABG的“head to head”的比较。目前正在进行的SYNTAX和COMBAT试验，希望试验结果能够回答DES能否替代CABG的问题。

　　BMS术后ISR病变是最新指南中唯一列为I类（A级证据）的病变类型，SISR研究入选了384例支架内再狭窄（ISR）患者，随机置入SES或血管内放射治疗。9个月SES组TVR、TLR、TVF均显著低于放射治疗组，分别为8.5％vs. 19.2％（P＝0.004）,10.8％vs. 21.6％（P＝0.008）,12.4％ vs. 21.6％（P＝0.023）。6个月节段内即刻获得、净获得高于放射治疗组（P＜0.001），但节段内远期管腔丢失、再狭窄率无显著性差异。目前认为DES治疗ISR的效果优于血管内放射治疗。

　　静脉桥病变最新的RRISC试验比较了DES与BMS在SVG病变中的疗效，证实支架内、节段内晚期管腔丢失显著降低，分别为0.38 vs. 0.79（P＜0.001）和0.41 vs. 0.70（P＜0.01）、支架内再狭窄、节段内再狭窄也显著降低，分别为11.4 vs. 30.6和13.6 vs. 32.7。

　　急性心肌梗死目前为Ⅱb类（B级证据）。来自三项有关AMI的大型试验STRATEGY、TYPHOON和SESAMI的荟萃结果表明：在死亡率、再发心梗、支架内血栓事件方面均与BMS无差异。但STRATEGY、TYPHOON两项试验结果TLR有显著降低（P＜0.001），SESAMI却未得出此结论。因此关于AMI置入DES仍有争议。

　　CYPHER与TAXUS的区别

　　对八项试验的荟萃分析表明，在死亡率、再狭窄率、TVR似乎倾向于CYPHER有益，而支架内血栓发生率似乎倾向于TAXUS有益。但是最近来自丹麦的5个中心，入选了2,098例患者，随机置入CYPHER或TAXUS支架，仅进行临床随访。结果表明在死亡、心梗、TVR、MACE发生率方面无显著性差异。Simonton医生也报道了来自8个地区的“Real world”注册研究结果，9,129例患者随机置入CYPHER或TAXUS支架，临床随访结果与上述结果相似。

　　总结

　　CYPHER药物洗脱支架安全性、持久性良好，但是支架内血栓形成仍然是令人担忧的问题。CYPHER支架对于简单、复杂病变都有较多益处，但是多支病变、无保护左主干病变还需要更多的循证医学证据。CYPHER与TAXUS的争论仍将继续，虽然CYPHER在造影方面的一些指标明显获益，但开放性RCT和注册试验表明两者的临床疗效相似。