急性心肌梗死再灌注治疗时的微循环损伤

北京朝阳医院心脏中心    刘宇

　　一.概述

　　急性心肌梗死发病率目前在我国呈上升趋势，并出现年轻化态势。按照发病时心电图有无ST段抬高可将急性心肌梗死分为ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction, STEMI）和非ST段抬高型心肌梗死（non-ST-segment elevation myocardial infarction, NSTEMI）。其中，STEMI多为在冠状动脉硬化的基础上形成的急性血管闭塞。过去20年内，主导性理论认为，STEMI的发生主要是由于心外膜较大的冠状动脉斑块破裂或者被侵蚀，继而形成血栓堵塞血管，最后导致心肌发生缺血性坏死。这种理论已经在科学上站稳了脚跟，很好地解释了曾经令人困惑的现象——STEMI甚至心源性猝死发生之前并不一定存在着严重的冠脉狭窄。这种假设主要基于许多患者发生心肌梗死之前的冠脉造影结果显示其冠脉狭窄并不严重。这时尽快使冠状动脉开通和血运重建对于挽救濒临死亡的心肌、防止梗塞面积的扩大、保护心脏泵功能都有极其重要的意义，同时可以提高早期存活率和降低死亡率。因此，AMI时早期施行再灌注治疗是十分重要的治疗方法。AMI的再灌注治疗，包括急诊经皮冠状动脉介入治疗(PPCI)，溶栓治疗和急诊冠状动脉旁路移植术（CABG）。成功的再灌注治疗能使血栓性闭塞的冠脉迅速再通,恢复心肌再灌注。梗死区心肌获得充分灌注能够改善急性期和长期预后。

　　目前评价心外膜冠状动脉再灌注血流通常应用冠状动脉造影将梗死相关血管（infarction related artery, IRA）的血流按“心肌梗死溶栓治疗临床试验（TIMI）”提出的标准进行分级，分为TIMI 0~ 3级，其中0级是指IRA无再通，TIMI 3级指IRA完全再通。经过再灌注治疗，AMI患者尽管心外膜冠状动脉完全再通者中大多获得满意的疗效，但在实践工作中发现，有一些患者仍出现心脏扩大和左心衰竭，表明即使心外膜冠状动脉完全再通，再灌注治疗效果仍然欠佳。最近的研究发现，冠脉再通后心肌再灌注可能并不完全、甚至无再灌注,称为心肌组织无复流(myocardial no-reflow)，其发生率高达37%~43%。文献报道显示，AMI PCI、斑块旋磨和旋切术及大隐静脉桥PCI的无再流发生率较高，常规PCI的发生率较低。“无复流”（no-reflow）现象溶栓或介入治疗后均可能发生。文献报道，目前的技术水平PPCI开通梗塞相关血管成功率达到95％以上，但有高达10%~30％的无复流和慢复流现象。实际上，这些患者在心肌组织水平上未实现有效再灌注，结果其再梗死、恶性心律失常和心力衰竭的发生率和死亡率明显增加，这些患者与心肌组织水平得到充分灌注的患者相比预后不佳。Abbo等报道无复流患者住院病死率和心肌梗死发生率分别高达15％和31％，是未发生无复流者的10倍左右。Ito等也报道AMI无复流者早期心力衰竭更多，恢复期心室扩大和重构更明显。无复流是心肌缺血延展、心室重构和心功能不能恢复的预测因子，也是心肌微循环损伤的标志。因此，最近的许多研究关注点从心外膜血管再通转移到改善微循环功能状态。

　　迄今解释无复流现象占统治地位的理论是“心肌微循环功能不全”。但是另外一种理论认为，在发生急性心肌梗死之前就存在微循环功能不全，可能开始于缺血期，再灌注期进一步发展，粥样硬化栓塞使无复流范围加大。从病因学来看，急性心肌梗死伴发心肌微循环损害是多因素作用的结果，目前认为可能原因有：

　　① 心肌间质水肿和心肌细胞水肿压迫毛细血管导致微循环缺血。
　　② 栓子阻塞微血管。
　　③ 冠脉微循环血管内白细胞积聚，积聚的白细胞可通过机械堵塞毛细血管腔或释放氧自由基，进一步损伤血管内皮引起无复流现象。

　　二.病理生理

　　为了解释急性冠脉事件发生的同时或者其后很快就发生的微循环功能不全，人们提出了多种病理生理机制，这些理论最终都归结到微循环的冠脉机械性或者功能性损伤。

　　1.心肌微循环的机械阻塞

　　过去几年中，人们对动脉硬化血栓碎片造成微循环栓塞进而导致微循环功能不全的重要性认识越来越深刻。在实验室动物模型中，冠脉内注射微粒造成心肌微循环栓塞会使得冠脉血流改变，而且心肌梗死的进展依赖于微粒的大小和数量。Falk是第一个将这种理论坚实地引入临床的人。他拿出无可置疑的证据表明死于ACS的患者，自发性、主要是血栓性的远端栓塞导致心肌的微小冠状动脉阻塞和微梗死。这些发现与CAPTURE研究中的事后比较检验分析得出的结论一致。该研究证明，ACS患者cTnT升高与冠脉造影时所见到的血栓以及冠状动脉血流速度减慢强烈相关。在一项尸检研究中，Saber等证明，血管成形术后或者接受溶栓治疗以后死亡的绝大多数ACS患者存在与心肌梗死相关的远端微循环栓塞。

　　体血管内超声研究的发现为PCI治疗患者发生远端栓塞提供了证据。最重要的证据则来自远端保护装置，该装置抽出了动脉硬化血栓碎片。然而，远端保护装置的临床应用仍然存在争议，到目前为止，最大的一项临床研究结果是中性的，没有证据表明应用该装置有益或者有害。然而，Mizote等研究最为显著的部分是，远端保护装置的获益与冠状动脉病变的形态学有关，与PCI术中远端微循环栓塞的可能性有关。从病因学来看，急性心肌梗死伴发心肌微循环损害是多因素作用的结果，治疗上需采取多种措施，因此即使急性心肌梗死伴发心肌微循环栓塞已经得到确诊，其临床和功能意义仍需进一步评价。

　　2.心肌微循环的功能性阻塞

　　如果扩展栓塞的概念，不管是动脉粥样性的还是血栓性的碎片，从生物学角度分开来说都是具有活性的。冠状动脉斑块可以释放生物活性因子，这些生物因子可能会加重冠脉循环损害。实际上，冠状动脉微血管收缩不仅发生于冠脉血栓性病变行PCI干预之后，同样发生于行PCI干预的不稳定型心绞痛的患者。更有说服力的证据来自冠状动脉粥样硬化斑块破裂的实验模型，观察发现，该模型的冠脉远端阻力迅速且显著增加，是微血管收缩而不是栓塞的结果。血管活性因子可能参与其中，包括内皮因子-1、组织因子等多种血管活性肽。

　　3.再灌注损伤

　　再灌注治疗策略并不一定改善所有患者的心肌灌注。事实上，“再灌注损伤”是一个较笼统的概念，用于总结冠脉血流恢复以后缺血相关心肌损伤加重这种临床最终结局，包括心肌收缩状态（心肌顿抑）、 心肌活力（梗死区延展）、心律失常阈值（再灌注心律失常）以及血管内皮功能（血管顿抑）的改变。因此说，内皮功能的损伤是一个但不是唯一再灌注损伤的表现。同样，无复流现象是一个但也不是唯一微循环功能不全的表现，其机制很复杂。
实际上，无论哪一种再灌注方式都会带来再灌注损伤。在导管室，心肌梗死病人接受短期介入治疗后，常常突然出现无复流现象，包括冠状动脉内造影剂停滞，患者出现胸痛及很快出现血液动力学恶化。在冠心病监护病房，溶栓治疗后，患者再次出现胸痛、ST段抬高和血液动力学恶化，并可出现新的Q波，往往被诊断为梗塞范围延展。

　　三.检测手段

　　1.冠状动脉造影：冠状动脉造影能直接观察冠状动脉内血流充盈和排空情况，是目前评价血管再通的标准方法，同时间接反映心肌水平的再灌注状态。常规将冠状动脉内血流半定量分为心肌梗死溶栓治疗（TIMI）0、1、2和3级，正常为TIMI 3级，间接提示心肌组织水平灌注“正常”。PCI术后冠状动脉无夹层、血栓、痉挛和远端栓塞等机械堵塞或竞争性血流存在时，若血流明显减慢（≤TIMI2级）则为无再流；若AMI急诊PCI后，冠状动脉血流未达到TIMI 3级（＜TIMI 3），也应该诊断为心肌梗死再灌注无再流。

　　2. TIMI血流计帧法：将血液自冠状动脉口流至末端时所需电影的帧数定量表示为TIMI血流帧数（TIMI frame count，TFC）；若将TFC与冠状动脉自身长度（cm）进行矫正则得矫正TFC（cTFC），用于描述冠状动脉心肌灌注情况。

　　3.心肌灌注显影（myocardial blush）：延长冠状动脉造影曝光时间，可直接观察到造影剂在心肌微血管水平的充盈和排空情况即心肌灌注显影（myocardial blush），对此进行TIMI分级即TIMI心肌灌注（TIMI myocardial perfusion，TMP），能直接反应心肌组织水平的灌注状态，可用于直接评价心肌梗死再灌注性无再流，被称为“心肌血管造影术”。

　　4.冠状动脉内多普勒血流频谱和压力测定：冠状动脉无再流的多普勒血流频谱特征是收缩期逆向血流和舒张期前向血流的高减速率（高尖频谱），有助于血管性无再流的诊断。使用双腔侧孔导管测定靶冠状动脉内无压差存在，也有助于血管性无再流的诊断。

　　5.心肌声学造影（MCE）：MCE能直接反映心肌微血管的完整性并直接显示心肌组织的灌注，是诊断心肌梗死再灌注无再流的金标准。有研究显示，AMI直接PCI后即使冠状动脉血流达TIMI 3级，但MCE显示在组织水平仍有无再流的存在。

　　6.同位素心肌灌注显像和心肌增强核磁共振成像：均能直接反映心肌组织灌注，主要用于评价心肌梗死再灌注无再流。无再流者呈现心肌灌注缺损和无造影剂心肌增强的核磁共振。

　　7.心电图抬高的ST段回落程度和速度：AMI急诊PCI后，若上抬的ST段不能在30min内迅速回落，提示组织水平的无再流存在。心电图ST段回落程度可作为一项较好的反映再灌注疗效的替代指标。Zwolle中心的随机临床研究显示，心电图ST段完全恢复、部分恢复和无恢复的患者7年随访期内的生存率分别为96％、86％和71％。心电图ST段恢复情况与选择性冠状动脉造影心肌灌注等级相关性很好。通过比较再灌注治疗前后的心电图，便能有效反映再灌注治疗的效果。

　　8. P-选择素（P-selectin, P-s）：其升高能够反映微血栓的形成情况以及细胞间的粘附。

　　四.治疗

　　近年来，国际上针对AMI再灌注治疗后无再流现象和再灌注损伤开展了许多研究工作。因其发生机制复杂，治疗上需采取多种措施。

　　1.抗血小板治疗：ADMIRAL研究表明AMI病人PCI后用血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂阿昔单抗可改善TIMI血流。但是冠脉微循环血流的改善是血小板聚集受到抑制还是心外膜血管迅速再通的结果，目前不能确定；

　　2.解痉治疗 ：罂粟碱能够改善梗死相关冠脉TIMI血流；

　　3.扩血管治疗：再灌注后冠脉内注射腺苷，可以减少进行性的冠脉微血管异常和改善心肌收缩功能，且这些益处独立于其血管扩张效应。硝普钠，通常有较强的扩张冠状动脉的作用，对逆转无再流也有效；

　　4.线粒体ATP敏感性钾通道（KATP）开放剂尼可地尔可以减少梗死面积和改善微血管灌注。

　　5.冠状动脉内钙拮抗剂：维拉帕米100～200μg/次，可反复使用，有扩张冠状动脉微血管的作用，对逆转无再流疗效明确；

　　6.远端保护装置的应用仍然存在争议：目前为止，最大的一项临床研究结果是中性的，没有证据表明应用该装置有益或者有害，值得进一步探讨。

　　总之，急性心肌梗死再灌注治疗当前已经跨越了仅仅实现心外膜冠状动脉再通时代，为了更进一步改善预后，提高AMI患者生存质量，应尽可能实现心肌水平的再灌注，改善微循环状态。