抗氧化剂治疗动脉粥样硬化性疾病新方向

首都医科大学附属北京友谊医院     王汝龙

　　抗氧化剂构效关系

　　近年来大量研究揭示,氧化应激在动脉粥样硬化(AS)性疾病发病过程中始终扮演重要角色,其相关研究已经成为学术热点之一。同时氧化应激也是心血管疾病、糖尿病、胰岛素抵抗的共同土壤,因此抗氧化剂也成为治疗这些疾病的一个亮点。

　　抗氧化相关药物分为两类:抗氧化剂和兼有抗氧化作用的药物,前者已作为一个单独分类的药物类别,而后者则涉及范围较广,包括血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素受体阻滞剂(ARB)和他汀类药物等。抗氧化剂分为天然抗氧化剂(VitE、VitC、β胡萝卜素、谷胱甘肽等)及合成抗氧化药物如普罗布考(之乐)。天然抗氧化剂VitC为极性结构,水溶性强,容易被热、光、碱破坏,抗氧化作用弱且可逆;VitE和β胡萝卜素为脂溶性抗氧化剂,与氧自由基为可逆性结合,而且VitE只有一个酚羟基结构,因此抗氧化能力较弱。

　　之乐是目前可用于临床的最强抗氧化药物,抗氧化强度是VitE的5~6倍,该药具有对称性双叔丁基苯酚结构,含有14个亲脂性甲基,脂溶性良好,与低密度脂蛋白(LDL)的结合能力远大于其他脂溶性天然抗氧化剂,并且它有两个酚羟基,酚羟基越多,抗氧化能力越强,它捕获氧自由基后发生分子重排,形成结构稳定的联苯醌,从而发挥不可逆的强大抗氧化作用。

　　抗氧化剂的临床应用及循证研究

　　大量的循证医学研究显示,天然抗氧化剂治疗AS的结果令人遗憾,阴性结果居多,而有关合成抗氧化药物之乐的研究均取得了令人振奋的结果。众所周知,AS是心脑血管疾病的共同基础,斑块破裂血栓形成是引发临床事件的关键环节。氧化应激在AS的发生、发展中具有重要作用,氧化型LDL(ox-LDL)引起基质金属蛋白酶水平升高而降解纤维帽是造成斑块破裂的关键因素,因此抗氧化剂是治疗AS疾病的重要措施。

　　纪求尚等的研究纳入113例冠心病合并高胆固醇血症患者,结果显示,服用之乐500 mg bid可显著降低ox-LDL水平,而服用洛伐他汀20 mg bid LDL无明显变化。此外,该研究采用蹬车运动心电图试验,结果表明,之乐组患者蹬车试验阳性率从83%降至49%,他汀组从81.5%降为69%,两组具有显著差异,而且之乐组在减少心绞痛发作次数方面也显示出优势,说明之乐可有效改善AS患者症状,并可提高冠心病患者运动耐量。

　　斑块稳定对于临床事件的发生至关重要。张运等纳入104例AS患者,随机将其分为对照组、辛伐他汀组、之乐组和卡托普利组,于药物治疗前后测量颈动脉斑块回声强度。结果显示,之乐组患者的脂质型斑块回声强度较治疗前显著增强,而辛伐他汀组和卡托普利组治疗前后无显著变化,说明之乐可提高斑块稳定性,防止斑块破裂。

　　PRO-MPP研究对612例伴心血管高危因素者进行观察,5年后的结果显示,之乐+常规治疗组患者冠脉事件累计发生率仅为0.9﹪,而常规治疗组为5.6﹪,说明之乐可显著减少伴心血管高危因素患者的冠脉事件。

　　FAST研究纳入246例无症状高胆固醇血症患者,将其随机分为饮食控制组、普伐他汀组、之乐组。随访2年后的结果显示,之乐组和普伐他汀组患者的颈动脉内膜中层厚度(IMT)均显著减少(均减少13.9%),而饮食控制组却显著增加23.2%,说明之乐具有延缓AS进展的作用。对不良事件进行评估的结果表明,之乐治疗后心血管事件发生率降至2.4%,普伐他汀组为4.8%,饮食控制组为13.6%(P<0.05)。

　　MVP研究纳入317例接受经皮冠脉介入治疗(PCI)患者,术前30天将其随机分为之乐组(500 mg)、复合维生素组(β胡萝卜素:30000 IU, VitC:500 mg,VitE:700 IU)、之乐+维生素组(MVP) 和安慰剂组。随访6个月的结果显示,心血管事件(死亡、心梗、搭桥和再次介入治疗)发生率之乐组为16.2%,MVP组为21.1%,复合维生素组为31.2%,安慰剂组为30.0%(P<0.05)。该结果表明,之乐可显著降低PCI后患者心血管事件发生率,而且改善作用优于复合维生素。

　　一项研究将急性冠脉综合征(ACS)患者随机分为之乐组(500 mg/d)、他汀组(10 mg/d)和之乐与他汀联用组。随访6个月结果显示,与基线时相比,之乐可增加血管内超声(IVUS)斑块回声强度30%,之乐与他汀联用可增加90%,而他汀则无显著增强作用。该结果说明,与他汀类药物相比,之乐可显著增强斑块回声强度,即之乐在稳定斑块方面优于他汀类药物,而二者联用可获得更显著的临床益处,提示之乐具有增加纤维帽强度,防止斑块破裂的作用,而他汀具有良好的调脂作用,可减少脂核,二者联用将在提高斑块稳定性上取得良好的协同效果。

　　北京天坛医院王素香教授等进行了PAS(之乐+阿司匹林+他汀)三联疗法对AS的干预试验。结果显示,PAS优于单用他汀或抗血小板药物。这一结果为临床AS病变干预的PAS理念奠定了基础,也为大规模临床PAS 试验打下良好的基础。

　　抗氧化应激有益于糖尿病患者

　　氧化应激是缺血性脑损害的病理机制之一,是造成不可逆损伤的主要因素。氧化应激不仅贯穿于AS的发生、发展过程中,同时也是代谢综合征发生、发展的重要原因。越来越多的证据表明,高糖、氧化应激与糖尿病并发症关系密切。氧化应激一方面可致胰岛β细胞功能进一步衰竭以及胰岛素抵抗和糖代谢紊乱加重,另一方面还可引起血管损伤,诱发大血管和微血管并发症。抗氧化治疗将为糖尿病及其并发症的治疗提供一种新策略。

　　叶秀兰等进行的动物实验结果显示,之乐可有效降低空腹血糖,改善糖耐量,提高胰岛素水平,降低胰岛损伤程度,并且可改善胰岛功能,提示之乐可抑制氧化应激,保护β细胞,防止细胞凋亡。李强翔等的研究表明,之乐可提高非胰岛素依赖性糖尿病患者的胰岛素敏感指数,减轻胰岛素抵抗,降低血脂和ox-LDL水平,增强降糖药物作用,降低空腹血糖和糖化血红蛋白(HbA1c)水平,对糖尿病患者糖脂代谢紊乱状况具有明确的改善作用。

　　抗氧化治疗可改善肾功能延缓肾病进展

　　糖尿病肾病是糖尿病常见的微血管并发症,是糖尿病患者致死、致残的主要原因之一。Endo K等的研究纳入102例有临床蛋白尿的2型糖尿病患者,将其随机分为之乐组和非之乐组,两组采用相同的血糖控制方案。结果显示,无论普通患者还是严重患者,两组HbA1c水平无显著差异,之乐组尿蛋白和肌酐的增幅均显著低于非之乐组。23例患者开始接受血液透析(之乐组10例,非之乐组13例),之乐组与非之乐组开始血透时间分别为研究开始后20.7个月和11.3个月,提示之乐可显著延迟开始血透的时间。此外,之乐可显著提高严重患者的无血透生存率。以上研究结果表明,之乐可显著延缓糖尿病并发症的进展,这种益处并不随肾病严重程度改变。

　　唐政等的研究表明,之乐可改善终末期肾病患者的肾小球硬化指数和肾小管间质慢性化病变,降低丙二醛水平,抑制尿蛋白和肌酐水平增高,延缓肾功能恶化。梁凌等的研究结果显示,抗氧化联合降压治疗比单纯降压治疗能更好地改善血管内皮功能,逆转高血压早期肾损害。Haas M等的研究结果显示,之乐治疗后尿蛋白从6.4 g/d降至4.7 g/d,而他汀治疗后无显著变化。以上结果说明之乐可改善患者肾功能,延缓病情的发生、发展。

　　其他

　　有研究表明,之乐还具有一定的降脂作用,但其作用机制与一般降脂药不同,主要通过促进胆固醇分解来降脂。虽然有研究显示,之乐可降低高密度脂蛋白(HDL)水平,但进一步研究证实,之乐可以通过调节HDL亚型结构,增加转运胆固醇能力更高的小颗粒HDL3亚型来提高HDL功能,促进胆固醇逆转运,从而延缓AS进展。这一作用也是对其他降脂药物作用靶点的重要补充。

　　小结

　　之乐安全性良好,未发现致癌、致突变作用,是迄今为止美国FDA药物毒性分级中唯一达到B级的调脂药物。大量的临床研究和基础研究结果表明,之乐通过其强大的抗氧化作用,不仅在AS性疾病中发挥重要作用,而且对于糖尿病治疗也已显示出令人欣喜的效果。作为目前可用于临床的抗氧化药物,之乐具有广阔的应用前景。

　　来源：中国医学论坛报 3月6日