老年急性冠脉综合征的抗栓治疗进展

北京朝阳医院心脏中心    杨新春    张大鹏

　　老年患者发生NSTE-ACS多无特异症状，有时诊断较困难。因患者症状轻微，容易导致误诊漏诊，约41%因心衰而住院。而在世界范围，老年患者冠心病发病率大大增加。50岁后，每增加10岁，死亡的危险性呈曲线性增加。因此，在大于75岁的冠心病患者中发生不良心血管事件的风险，如死亡、卒中、心肌梗死和心衰，明显增加。在美国，75岁的人群占总人口的6%，却占因心肌梗死入院患者的37%，占所有心梗相关死亡的60%。在欧洲非ST段抬高急性冠脉综合征注册资料中，75岁以上的患者占总数的27%~34.1%，且死亡率至少是75岁以下患者的2倍。尽管注册资料中老年患者比例高，但是75岁以上的老年患者在近期临床试验所占比例低于10%。而且近期研究显示，入选NSTE-ACS试验的老年患者与一般老年人群相比，合并疾病相对较少，尤其是肾脏和心脏衰竭。因此，试验的结论在更老的一般患病人群中的适用性受到质疑。根据这些观察，对老年人的治疗策略应取决于风险获益比，在行侵入性治疗和可增加出血和/或肾衰风险的治疗措施前，要特别考虑到患者的预期寿命、患者的意愿以及患者的合并疾病。

　　一.治疗注意事项

　　多支多处病变在老年急性冠脉综合征（ACS）患者中多见，再梗死的几率较大。高龄老年人心血管疾病的发病率高，心血管疾病的危险程度分级高，常合并其他慢性疾病，如高血压、糖尿病、脑血管疾病等，需要同时接受多种药物治疗，药物之间相互影响突出，同时老年人各脏器功能衰退，对药物的耐受性较差，较其他人群更容易出现药物不良反应，所以抗血小板、抗凝治疗中关于药物治疗的临床获益与出血风险之间的权衡更应慎重。

　　二.老年人具有高的出血风险

　　“基础血红蛋白是出血的独立预测因子。研究提示：血红蛋白每下降1g/dL ,各种心血管事件可增高45%”

　　老年患者与抗栓治疗相关联的出血风险增加。在GRACE注册研究提示，老年ACS患者中，年龄每增加10岁，大出血的发生风险将增加22%。CRUSADE注册研究资料显示，老年ACS患者常常因为药物用量过大而导致出血发生率显著增高。

　　出血对预后影响很大。GRACE研究中的大出血与住院死亡率的增加显著相关（OR=1.64，P<0.001）。在OASIS-5研究中，发生过大出血与没有发生过出血的患者相比，死亡率分别是12.9％和2.8％，心肌梗死的风险分别是13.9％和3.6％，卒中风险分别为3.6％和0.8％。轻微出血也是一样，只是风险增加的程度较低。出血后的血流动力学不稳定、肾功能衰竭以及输血的潜在有害作用均可能增加不良事件的发生率。此外，出血会触发血栓前状态和炎症前状态。而最主要的风险可能是停用抗血小板和抗凝药物，由于反弹现象，会导致心血管事件的进一步增加。

　　老年患者与低分子肝素（LMWH）相关的出血风险会增加。虽然LMWH较普通肝素有更好的治疗效果，但老年人与年轻人相比，在校正其它基线特征后，多变量模型没有显示出这种差别。在OASIS-5中，大于65岁的患者较年轻患者出血风险增加，但磺达肝癸钠（fondaparinux）较依诺肝素可显著降低出血风险。老年ACS患者介入干预联合GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂具有良好的治疗效果，可使死亡和非致命心肌梗死的风险下降56%，但因住院期间主要出血事件的发生亦同时增加，因而部分抵消了其临床获益。CURE试验提示应用氯吡格雷加阿司匹林与单用阿司匹林比较，使65岁以上老年患者的死亡、心肌梗死和卒中的绝对值下降2%。

　　关注治疗的风险获益比，需要依据治疗与合并疾病的特点，对老年患者治疗应个体化，需要注意抗栓药物的应用剂量。随着高龄患者的增多，对老年患者选择出血风险小和不良作用小的药物和/或治疗策略越来越重要，应计算其肌酐清除率。

　　三.老年人具有较高的肾功能不全发生率

　　肾功能不全在老年人群中普遍存在，并与心血管疾病的高危性和全因的死亡率相关，其升高与GFR的进行性下降呈指数性相关。肾功能不全是ACS患者出血风险很强的独立预测指标，肾功能越差，出血风险越高，对老年人尤其如此。

　　老年人肾功能不全的存在使ACS患者的处理更为复杂。当肌酐清除率小于60ml/min时可观察到出血风险的陡然增加。在该种情况下，普通肝素亦不能减少出血并发症，因为在GRACE注册研究观察到，随着肾功能下降，使用普通肝素将使出血风险逐渐增加，出血风险的增加平行于死亡风险的增加。如果有严重肾功能衰竭（CrCl＜30ml/min），许多唯一或主要通过肾脏代谢的药物需要减量或禁用，尤其LMWH、磺达肝癸钠、比伐卢定和GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂。

　　四.老年人具有较高的贫血发生率

　　贫血的老年ACS患者预后较差，尤其在合并心衰、肾衰、各种手术和恶性疾病时，死亡率均可增高。根据WHO贫血标准（红细胞压积＜39%或男性血红蛋白＜13g/dL，女性＜12g/dL），43%的老年急性心肌梗死患者患有贫血。

　　研究提示入院时的血红蛋白水平显著影响30天的临床预后。血红蛋白每降低1g/dL，各种心血管事件可增高45%。基础血红蛋白是出血的独立预测因子，基础血红蛋白水平越低，手术和非手术相关的出血风险越高。因ACS的现代抗栓治疗措施可增加出血的风险而导致贫血恶化，因此在决定治疗策略时，应特别注意基础血红蛋白水平。

　　“CrCl＜30ml/min或GFR＜30ml/min/1.73m2的患者，比伐卢定应减少剂量，而磺达肝素钠、依诺肝素和其他LMWH是禁忌的，此时建议使用普通肝素”　　

　　五.总结与建议

　　每位因ACS入院的老年患者均应计算其CrCl和/或GFR。女性、低体重患者应特别注意，即使血清肌酐接近正常，其CrCl和/或GFR也可能比预计的水平低。在CrCl＜30ml/min或GFR＜30ml/min/1.73m2的患者，比伐卢定应减少剂量，而磺达肝癸钠、依诺肝素和其他LMWH是禁忌的，此时建议使用普通肝素，需根据活化部分凝血活酶时间（APTT）调节肝素输注剂量。GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂可谨慎应用于肾功能不全患者，依替巴肽和替罗非班需要调整剂量，对阿昔单抗应认真评估出血危险。

　　老龄ACS患者尤其是合并肾功能不全、低体重、女性、血红蛋白基线较低和各项有创诊治均会增加出血风险。制定治疗方案时应评估出血风险，老年患者的治疗方案应根据患者的估计生存期、患者的意愿以及可能增加致残或致死后果的合并疾病等等综合作出决定。对于出血风险高的患者应该使用出血风险小的治疗策略，持续性的小量出血除外。对于小量出血，最好能在不中断积极抗栓治疗的情况下控制出血；大出血（胃肠道、腹膜后出血、颅内出血、严重失血）若不能通过恰当的干预措施控制，则需要停止抗血小板和抗凝血药物，并中和上述药物；如果局部处理使出血得到了完全控制，则不需要停止抗凝/抗血小板药物。

　　在临床实践中，必须对停止抗凝和抗血小板药物与血栓事件发生的风险进行权衡，尤其是如果患者已经进行了再血管化治疗和支架置入时。停用抗凝/抗血小板药物后的4~5天是急性血栓形成事件的最高峰，急性血栓形成事件可持续到30天。在出血得到严格控制至少24小时后，才能重新使用抗血小板和/或抗凝血药物。输血可能会有负作用, 所以应该个别考虑。对于HCT＞25% 或Hb＞8g/L、血液动力学稳定的患者不建议输血。有消化性溃疡者，使用抗血小板药物时，无论是单一用药还是联合用药，均需要应用质子泵抑制剂。