冠心病介入治疗：2007年回顾

阜外心血管病医院  高润霖

　　刚刚过去的2007年对介入心脏病学是不平静的一年，现将一些热点问题和挑战回顾如下：

　　一、关于药物支架安全性的争论趋于明朗

　　2006年在西班牙巴塞罗那召开的世界心脏病学大会(WCC)和欧洲心脏病学年会(ESC)上，Camenzind报告了一项关于第一代DES--CYPHER和TAXUS安全性的汇总分析，该研究汇总了已发表或公布结果的DES与BMS的随机对照研究，结果表明，在支架置入3年内死亡和Q波心肌梗死（MI）发生率在CYPHER支架组较BMS对照组有轻度但有意义的增加（6.3% vs 3.9％，p＝0.03）。Nordmann报告的另一项汇总分析则表明，心脏死亡及支架血栓发生率在BES和BMS组差异无统计学意义，但CYPHER支架组在2年和3年时间点非心源性死亡明显高于BMS对照组。该两项研究报告以后，会场内外讨论热烈，一些大众媒体也争相报道，一时间成了热点。

　　2007年，新英格兰医学杂志发表了Stone等对4项CYPHER和5项TAXUS与BMS的随机对照研究基于患者水平随访4年的汇总分析，结果表明，4年支架血栓总发生率在CYPHER支架组与BMS对照组无统计学显著差别（1.2％vs 0.6％，p＝0.20）；TAXUS与BMS对照组两组间亦无显著差别（1.3% vs 0.9％，p＝0.30）。然而，支架置入后1－4年，CYPHER支架组支架内血栓发生率明显高于BMS对照组（0.6% vs 0％，p＝0.025），TAXUS支架组血栓发生率也明显高于BMS对照组（0.7% vs 0.2％，p＝0.028）。但4年积累全因死亡在CYPHER与BMS对照组之间无显著差异（6.7% vs 5.3％，p＝0.23），TAXUS与BMS对照组间亦无显著差别（6.1% vs 6.6％，p＝0.68），心源性死亡及心肌梗死发生率在DES与BMS之间均无显著差别。该汇总分析显示，虽然在支架置入1－4年间极晚期血栓发生率在DES较BMS对照组有轻度但有统计学意义的增加，然而DES与BMS对比不增加死亡和心肌梗死的发生，而TLR则明显降低。一些非随机对照的注册资料 也显示DES可明显减少TLR，而死亡及心肌梗死的发生率与BMS无显著差别。因此，DES的安全性和有效性已得到随机对照试验及“真实”世界注册研究证实。

　　美国食品及药品管理局（FDA）召开听证会，在研究了多方面的资料以后认为，DES用于FDA批准的适应证（即on－label use）是安全的，与BMS相比，其支架血栓的危险并不能抵销其显著降低TLR的有益作用。但FDA专家组也指出与已批准的适应证相比，非标签应用增加早期和晚发血栓形成以及死亡和心肌梗死的危险。

　　关于支架内血栓在不同的研究有不同的定义，缺乏统一标准，为了对今后的研究提供一个“金标准”，学术研究组织(Academic Research Consortium, ARC)制订了支架内血栓的定义(称为ARC定义)，发表在Circulation 2007, 115:2344-2351。该定义规定“肯定”的支架内血栓为新发生的急性缺血事件伴支架闭塞或血栓形成的造影或病理证据；“可能”的支架内血栓为30天内不能解释的死亡，支架置入血管供血区域发生心肌梗死，但没有支架内血栓的造影或病理证据；“不能除外”的支架内血栓定义为任何30天以后不能解释的死亡。按ARC定义对4项Cypher与BMS随机对照研究4年的随访结果及5项TAXUS与BMS随机对照研究5年的随访结果进行分析，“肯定”的和“可能”的支架内血栓发生率以及包括“不能除外”在内的支架内血栓发生率在Cypher与BMS和TAXUS与BMS之间均无显著差别。

　　二．掌握适应证，正确应用抗血小板治疗是预防DES支架内血栓形成的关键

　　支架血栓形成尽管发生率很低，但毕竟有潜在的心肌梗死和死亡的危险。近年来对DES置入后支架血栓形成的原因及预防进行了大量研究，目前认为主要由于DES置入后内皮愈合延迟、内皮化不全所致，提前中止氯吡格雷治疗是导致支架血栓形成的最主要原因。有报道提前中止氯吡格雷者29％发生支架血栓，在6个月内中止危险性最大，其它高危因素还包括既往血管内放射治疗史、肾功能衰竭、分叉病变、左主干病变、糖尿病及不稳定性心绞痛等。

　　提前中止氯吡格雷可能有多种原因，如医生未讲清服药的重要性、非心脏手术、拔牙或口腔科操作以及价格贵等。为了预防DES置入后提前中止双重抗血小板治疗，美国心脏协会（AHA）、美国心脏病学院（ACC）、心血管造影和介入学会（SCAI）、美国外科学院（ACS）和美国牙科协会（ADA）联合建议，DES置入后阿斯匹林和氯吡格雷双重抗血小板治疗应延长至一年。强调DES置入后坚持12个月双重抗血小板治疗的重要性，并且要教育患者及健康保健的提供者，使他们知道提前中止氯吡格雷可能造成的危害。FDA专家小组指出。在置入支架前医生必须评估患者能否坚持双重抗血小板治疗，如不能坚持或近期需进行非心脏手术的患者应选择BMS。如果置入DES后进行非心脏手术必须停用氯吡格雷者，建议在围术期持续阿斯匹林治疗，并在术后尽早恢复应用氯吡格雷，以避免支架内血栓形成。

　　三、新型DES

　　1、可降解涂层DES

　　Bio Matrix支架（Biosensors公司）和Nobori支架(Terumo公司)为不锈钢支架涂有可降解的聚乳酸（PLA）涂层、携载Biolimns（雷帕霉素衍生物）的新型DES，其PLA涂层最终在血管壁内降解为二氧化碳和水。2007 TCT大会上报告Nobori支架晚期管腔丢失为0.11mm，明显低于TAXUS(0.32mm，p<0.001)，死亡、MI则与TAXUS无显著差别。我国应用的Excel支架（威海吉威公司）为S－支架涂有PLA涂层携载雷帕霉素的支架，从我国注临床研究资料看，具有较好疗效及安全性。

　　2、钴基合金支架DES

　　第一代DES另一不足之处为通过病变的能力不理想。新一代DES应用钴基合金支架减少支架丝厚度，减少支架的剖面，而增加支架支撑强度，增强其通过病变的能力，使DES的置入性能明显改善并进一步改进多聚物的生物相容性。
Endeaver支架（Metronic公司）为钴镍合金（DRIVER）支架上涂磷酸胆碱（PC）涂层、携载Zotarolimus（雷帕霉素衍生物）的DES，经ENDEAVORⅠ、Ⅱ、Ⅲ研究显示了良好的安全性。2007年TCT大会上报告了ENDEAVOR IV研究结果，其死亡、MI及TLR与TAXUS支架无显著差别。

　　XIENCE Ⅴ（Abbott公司）为镍铬合金（VISION）支架涂有不降解的生物相容性良好的多聚物、携载Everolimus（雷帕霉素衍生物）的DES，经SPIRIT　Ⅲ研究表明，其支架内晚期管腔丢失为0.14mm， 2007年TCT大会上报告SPIRIT III 1年的结果，死亡、心肌梗死及支架内血栓发生率与TATUX均无显著差别，但6-12月TLR明显低于TAXUS支架。

　　Firebird－Ⅱ（上海微创公司）支架为镍铬合金支架涂有不降解多聚物、携载雷帕霉素的DES，Ⅰ期临床验证（FIM）初步验证了其有效性及安全性。

　　3、钴基合金支架贮药池携载药物的DES

　　CoStar（Cordis，Johnson & Johnson）支架为钴基合金支架，在支架丝上均匀打孔作为贮药池，通过可降解多聚物携载药物(紫杉醇)。EuroSTAR II研究显示与BMS相比可显著降低晚期管腔丢失和再狭窄率。但与TAXUS和Cypher或XIENCE V支架相比(ABSOLUTE试验)TLR明显增高，由于该支架已撤市，研究提前中止。

　　4、无多聚物涂层的DES

　　为研究多聚物对内皮愈合是否有不良影响， 2007年TCT大会上报告的ISAR-TEST 3研究，比较了可降解涂层雷帕霉素支架、无涂层雷帕霉素支架和Cypher支架，随访1年安全性相似，造影再狭窄率亦无统计学差别。但可降解涂层和无涂层DES对疗效及安全性是否有影响，仍需进一步研究。

　　5、全降解的DES

　　支架置入后由于支架的支撑作用制止血管壁弹性回缩是其预防再狭窄的重要机制，但数月以后当血管壁的损伤完全愈合以后，支架的存在已无必要，而且金属支架的存在有可能妨碍日后的CABG血管重建治疗，因此研究全部降解的DES具有极大吸引力。BVS支架（Abbott公司研制）即为生物可降解性多聚物支架平台、涂有可吸收多聚物涂层、携载Everolimus的全新的DES。根据ABSORB研究结果，其晚期管腔丢失为0.44mm，明显低于BMS（0.85mm），但高于XIENCE　Ⅴ支架（0.07mm），IVUS研究发现随访时支架的面积较PCI后即刻减少11.7％（P＜0.001），表明支架有弹性回缩。BVS作为第一个全生物降解支架，尽管还不完善，但开创了一个全新的领域，通过不断改进，其性能可能进一步改善。

　　6、扑获内皮祖细胞的CD34抗体支架

　　DES主要通过支架携载抑制平滑肌细胞增生的药物，抑制新生内膜增生而预防再狭窄。研究表明在血管损伤后加速内皮细胞愈合是预防再狭窄的另一有效途径。GENOUS支架（Orbus公司）为一扑获内皮祖细胞（EPC）的支架，其在R支架上涂有抗CD34抗体，置入后可扑获循环中的EPC，将其吸附在支架表面，而加速内皮愈合。动物实验显示术后48h即可完成内皮化。2007年TCT大会上发表的TRIAS HR预试验，比较了GENOUS和TAXUS支架，在6个月随访期中死亡、MI和TLR、TVR均无显著差别。GENOUS支架的临床疗效有待进一步大规摸临床试验证实。

　　四．COURAGE研究--稳定性心绞痛患者PCI不减少死亡和心肌梗死

　　2007年ACC发表的“应用血管重建和积极的指南指导的药物治疗的临床结果”（Clinical Outemoes Utilizing Revascularization and Aggressive Guideline-Driven Drug Evaluation,COURAGE）研究，入选2287例稳定性心绞痛患者（CCSⅠ－Ⅲ级），至少一支主要冠状动脉近端有>70%狭窄，并有客观缺血证据，或至少狭窄80%有典型心绞痛而未行运动试验，病变适宜PCI患者。排除标准包括持续严重心绞痛（CCS Ⅳ级）、运动试验1级时出现严重ST段压低、顽固性心衰或心原性休克、EF<30%，及6个月内有血管重建史的患者。全部患者均给予标准的药物治疗，包括阿司匹林、氯吡格雷、他汀类调脂药、ACEI或ARB，β受体阻滞剂、钙拮抗剂和硝酸酯，并接受治疗性生活方式干预，使血压、血脂、血糖等达到指南规定的标准。2287例患者随机分为PCI组（94%患者至少置入1枚支架）及单纯标准药物治疗组，在平均4.6年的随访中21.1%的PCI患者需要额外的血管重建术（由于再狭窄），标准药物治疗组32.2%需要第一次血管重建术；PCI组77例、药物组81例进行了CABG手术。两组随访期中全因死亡、MI、ACS再住院均无显著差别；在第一年和第3年PCI无心绞痛发生率明显高于药物组（分别为66%vs58%，P<0.001；和72%vs67%，P=0.02），但至第5年时两者已无显著差别（74%vs72%）。作者结论认为，作为稳定性心绞痛患者的初始治疗，在标准药物治疗基础上行PCI并不比单用药物治疗减少死亡、MI或其它心血管事件的危险；正如预期的那样，PCI在大多数随访期内可更好地缓解心绞痛，但是药物治疗对缓解心绞痛也相当有效，至第5年时两组已无差别。

　　COURAGE研究是一项重要研究，病例数多，几乎所有PCI患者置入了支架，其结果进一步证实了PCI对稳定性心绞痛患者主要是缓解心绞痛而不能减少死亡和心肌梗死。PCI一般用于药物治疗后仍有心绞痛的患者。但任何研究都有一定局限性，COURAGE研究在35539名患者中仅筛选出3071名符合入选标准的患者（仅占全部人群的1/10）,可见，COURAGE研究人群是一组经过严格筛选的人群。在符合入选标准的人群中仅有2287名（74%）被随机进入本研究，其中784名未进入研究的患者450名由于医生不同意随机，研究者在文中未分析这些未进入研究患者的治疗情况，客观上可能对研究造成一定偏差，另外标准药物治疗组32.6%交叉到PCI组也可能影响终点判断。

　　对临床试验要进行理性的分析，任何临床试验都有非常明确的入选和排除标准，不能把一个临床试验的结论扩大到全部患者。临床实践中稳定性冠心病需要行PCI的比例数可能远远高于COURAGE人群。医生治疗疾病的目的一方面是减少死亡，另一方面是减轻患者痛苦，提高生活质量，不能因为PCI对稳定性心绞痛患者不能减少死亡就否定PCI的治疗价值。

　　对稳定性冠心病患者哪些病人可能通过PCI获得更大益处仍需进行研究，在2007年AHA大会报告了COURAGE研究的核医学亚组分析，结果显示在标准药物治疗基础上加用PCI在减少缺血和改善心绞痛方面较单纯标准药物治疗更有效，尢其在术前核医学检查显示有中、重度缺血的患者更为明显；该研究提示运动核素心肌灌注扫描有助于确定那些PCI更可能获益的患者。