ONTARGET研究结果再次夯实ACEI领先地位

上海交通大学医学院附属瑞金医院心脏科     施仲伟

　　替米沙坦单用或与雷米普利联用全球终点研究(ONTARGET研究)的主要结果,已经于今年3月31日公布并正式发表。该研究曾经深深吸引过人们,但结果并未引起太大轰动,只是再一次证实了血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(ARB)并未优于血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)。

　　1. ONTARGET研究简介及主要结果

　　ONTARGET研究纳入25620例有冠心病、脑血管疾病、外周血管疾病、糖尿病伴靶器官损害、但无心力衰竭的高危患者,随机将其分为替米沙坦(80 mg/d,n=8542)、雷米普利(10 mg/d,n=8576)和替米沙坦+雷米普利(80 mg/d + 10 mg/d,n=8502)3组,平均随访56个月。研究主要终点为心血管死亡、心肌梗死、脑卒中或因心力衰竭住院,旨在证实:①替米沙坦与雷米普利联用优于单用雷米普利,②单用替米沙坦的效益至少不次于单用雷米普利。

　　结果显示,替米沙坦组、雷米普利组和联合用药组的主要终点事件发生率无显著差异,分别为16.7%、16.5%和16.3%。与雷米普利组相比,替米沙坦组患者咳嗽及血管性水肿发生率较低,但低血压症状较多见。联合用药组的低血压症状、晕厥及肾功能异常发生率均显著高于雷米普利组。因此结论为:在心血管疾病或高危糖尿病患者中,替米沙坦的治疗效益与雷米普利相当,联合使用这两种药物不增加疗效反而增加不良反应。

　　ONTARGET研究是第5项直接比较ARB与ACEI疗效的临床试验,也是第4项直接比较ARB+ACEI与ACEI单用疗效的临床试验。遗憾的是,ONTARGET研究结果在这两个领域中均未能取得有意义的突破。本文囿于篇幅,主要讨论有关ARB与ACEI单用时的直接比较问题。

　　2. ARB疗效不优于ACEI

　　ACEI治疗心血管疾病的循证医学证据非常充分,是大多数心力衰竭、高血压、冠心病和高危患者都应该优先考虑和积极使用的主要药物之一。虽然ARB问世较晚,但急于取代ACEI。有人为此提出两条理由:①ARB在受体水平上发挥作用,可更完全地阻断肾素-血管紧张素系统(RAS),因此疗效优于ACEI;②ARB不影响缓激肽系统,故没有ACEI所致的相关不良反应,安全性与安慰剂一样好。为了证实上述说法,研究者设计了几项ARB与ACEI直接比较的临床研究。

　　老年患者氯沙坦研究(ELITE)是第1项直接比较ACEI和ARB疗效的临床试验,旨在证实ARB的肾脏安全性优于ACEI。研究纳入722例老年心力衰竭患者,随机将其分入卡托普利组和氯沙坦组,共治疗48周。结果显示,两组患者的主要终点事件持续肾功能异常发生率均为10.5%(P=0.65)。

　　第2项研究为氯沙坦心力衰竭生存研究(ELITE II),旨在证实ARB相比ACEI可更多地降低总死亡率和心脏猝死率。研究纳入3152例老年心力衰竭患者,随机分入卡托普利组和氯沙坦组,平均治疗1.5年。结果显示,氯沙坦组和卡托普利组的总死亡率分别为17.7%和15.9%,氯沙坦组死亡率增加13%(P=0.16);心脏猝死发生率分别为9.0%和7.3%,氯沙坦组增加25%(P=0.08)。

　　第3项研究为心肌梗死后氯沙坦最佳治疗试验(OPTIMAAL),旨在证实ARB相比ACEI可更显著地降低心肌梗死后心力衰竭患者的死亡率。研究纳入5477例患者,将其随机分入氯沙坦组或卡托普利组,平均随访2.7年。结果显示,氯沙坦组总死亡率相对增加13%(P=0.069),心血管死亡率增加17%(P=0.032)。

　　第4项研究为缬沙坦治疗急性心肌梗死试验(VALIANT),旨在证明缬沙坦单用或与卡托普利联用,都能比单用卡托普利更大幅度地降低死亡率。研究纳入14703例伴左室功能异常或心力衰竭的急性心肌梗死后患者,随机分入缬沙坦、卡托普利和缬沙坦+卡托普利组,平均治疗24.7个月。结果显示,缬沙坦组和卡托普利组患者的总死亡率分别为19.9%和19.5%(P=0.98)。

　　上述4项研究都属于“优越性”设计,旨在证实ARB优于ACEI,最终目的是用ARB来取代ACEI。但是4项研究都未能证实自身的假设,从学术角度看,这些研究均以失败告终。

　　ONTARGET研究未采用“优越性”设计,其结果证实了单用替米沙坦的效益不次于单用雷米普利。但是,“不次于”不是“相等于”,而是指“统计学上不显著差于”。实际上,“不次于”的门槛很低:一种治疗方案的疗效只要能够达到参照方案的50%,在统计学上就可认为其不次于该参照方案。[N Engl J Med 2008, 358(15):1615]

　　还有一点值得注意,替米沙坦组患者可能是在血压相对降幅更大的情况下取得了与雷米普利组相近的临床效益。其证据是:①在整个研究期间,替米沙坦组的血压降低程度一直超过雷米普利组(平均多降低0.9/0.6 mmHg);②替米沙坦组患者的低血压症状发生率显著高于雷米普利组。两组之间血压降低程度的不同与给药方案有关。研究表明,替米沙坦80 mg qd的24小时降压效果,特别是控制清晨血压的效果显著优于雷米普利10 mg qd。这是因为替米沙坦的半衰期长达24小时,而雷米普利的活性代谢产物雷米普利拉的半衰期约为13~17小时,部分患者需要1日2次服用雷米普利才能有效降压或在高危患者中预防心血管事件。此外,由于临床研究通常在患者服用降压药后数小时内测量血压,结果往往显示了药物血浆浓度达峰时的降压程度,而不能准确反映24小时内的血压控制情况。因此,替米沙坦组和雷米普利组患者间24小时平均血压及清晨血压差异很可能远大于0.9/0.6 mmHg。

     包括ONTARGET研究在内的上述5项直接比较试验无一例外地表明,ARB不优于ACEI。因此,试图用ARB取代ACEI的第一条理由,即ARB疗效更优的说法不能成立。

　　3. ARB安全性并不特别好

　　在上述各项试验中,ARB治疗的咳嗽发生率显著低于ACEI,ONTARGET研究中替米沙坦组的血管性水肿与咳嗽的发生率显著低于雷米普利组。但是ARB组的其他不良反应并不少见,肾功能异常、血钾增高和低血压症状的发生率等于或高于ACEI组。

　　ELITE研究结果显示,氯沙坦组与卡托普利组的持续肾功能异常发生率均为10.5%,氯沙坦组因肾功能异常或低血压而永久停药的患者都多于卡托普利组。

　　VALIANT研究表明,缬沙坦组和卡托普利组的肾功能异常发生率分别为1.4%和0.8%(P<0.05),缬沙坦组因低血压或高钾血症而永久停药的患者也都多于卡托普利组。在ONTARGET试验中,替米沙坦组和雷米普利组中因肾功能异常而永久停药的患者分别占0.8%和0.7%(P=0.46),因低血压症状而永久停药者分别占2.7%和1.7%(P<0.001)。

　　因此笔者认为,试图用ARB取代ACEI的第二条理由,即ARB安全性与安慰剂一样好的说法不能成立。

　　4. ACEI疗效好 ARB无法取代

　　在高危患者中,ACEI治疗有效的证据远比ARB充分和确切。例如ACEI治疗慢性心力衰竭的随机临床研究至少有30多项,而且结果几乎完全一致。汇总分析表明,与安慰剂组相比,ACEI组的总死亡率降低23%(P<0.001),死亡或因心力衰竭恶化住院的累计发生率降低35%(P< 0.001)。但坎地沙坦降低心力衰竭死亡率病残率研究(CHARM-Alternative)结果显示,与安慰剂组相比,坎地沙坦组患者的总死亡率未显著降低(-13%,P=0.11)。

　　汇总分析表明,在不伴有左室收缩功能异常的稳定性心血管疾病患者中,与安慰剂相比,ACEI平均治疗4.5年可使总死亡率降低14%(P=0.0004),心血管病死亡、心肌梗死或脑卒中累计发生率降低18%(P<0.0001)。相反, ARB有可能增加心肌梗死危险。此外,血压降低治疗试验协作组进行的汇总分析表明,ARB和ACEI都可通过降压作用来减少心血管事件,但ACEI还具有降压以外显著减少冠心病的效益(-9%,P=0.004),而ARB无这种效益。在糖尿病肾病患者中,ACEI可显著降低总死亡率,ARB虽能延缓肾病进展,但却不能降低总死亡率[J Hypertens 2007, 25(5):951]。

　　5. 结论

　　在4项直接比较疗效的研究相继失败后,ONTARGET研究是ARB挑战ACEI的最后一搏,其结果再一次证实ARB的疗效不优于ACEI,同时也再一次巩固了ACEI在心血管病治疗领域中的领先地位。上述研究结果还击破了ARB安全性与安慰剂相同的神话,因为ARB的肾功能异常、血钾增高和低血压症状发生率可能高于ACEI。

　　笔者认为,ONTARGET研究结果表明ACEI才是阻断RAS药物中的“王者”。因为有充分的循证医学证据表明:ACEI可显著降低左室收缩功能异常、慢性心力衰竭、冠心病或高危糖尿病患者的总死亡率,而ARB缺乏这些效益。所有上述高危患者只要没有禁忌证,都应首先考虑和长期使用ACEI。对于那些使用ACEI后发生严重咳嗽而不能耐受的患者,ARB是合理的替代药物。

　　来源：中国医学论坛报