ENHANCE研究带来调脂治疗新思考

  上海复旦大学附属华山医院     李勇

　　总胆固醇(TC)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平升高是动脉粥样硬化的主要危险因素,他汀类药物以其对TC和LDL-C的强效降脂作用成为调脂治疗的首选用药,并在全球掀起了调脂治疗的他汀革命。然而单纯依靠增加他汀剂量的调脂效果有限,因为剂量加倍仅能使LDL-C降幅再额外增加6%,但同时大大增加了药物不良反应的发生风险。为了更大幅度地降低LDL-C水平,人们寄希望于联合用药以达到强化降脂的目的,新型调脂药胆固醇吸收抑制剂依折麦布因此成为众人关注的焦点。自2002年6月依折麦布首项重要研究ENHANCE试验启动以来,其结果万众瞩目,但最近公布的结果却令人失望,尽管如此,ENHANCE研究仍然带给我们些许思考。

　　血脂“越低越好”?

　　胆固醇吸收抑制剂依折麦布(ezetimibe)是一类新型降胆固醇药物,其通过选择性抑制胆固醇在肠道中的吸收而发挥降脂作用,而他汀类药物主要是通过抑制肝脏中胆固醇合成来发挥调脂作用。依折麦布作用于小肠细胞的刷状缘,可选择性抑制胆道和食物中的胆固醇吸收而不影响对脂溶性维生素、甘油三酯和胆酸的吸收。由于依折麦布减少了小肠上皮细胞对胆固醇的摄取和吸收,因此增加了肠道中胆固醇的排泄,同时也减少了胆固醇向肝脏的转运。单独使用依折麦布可以降低大多数患者15%~20%的胆固醇水平,他汀与胆固醇吸收抑制剂联用具有阻止胆固醇合成与吸收的双重作用,包括胆固醇的肠肝循环,从而具有协同降LDL-C水平的作用。因此,临床可安全联用他汀和胆固醇吸收抑制剂。较小剂量他汀与依折麦布联用可显著降低LDL-C水平达50%以上。

　　ENHANCE研究旨在揭示依折麦布与他汀联用在延缓和逆转颈动脉粥样硬化进程方面的疗效。研究者将720例杂合子家族性高胆固醇血症患者随机分入依折麦布10 mg联合辛伐他汀80 mg组(n=357)和单用辛伐他汀80 mg组(n=363)。经2年治疗后的结果显示, 联合组的平均LDL-C水平为(141.3±52.6)mg/dl,辛伐他汀组为(192.7±60.3)mg/dl,联合用药组平均降幅显著大于单药组(58%对41%, P<0.01)。但两组患者的主要终点颈动脉内膜中层厚度(CIMT)的平均变化无显著差异(联合组对单药组:0.0111 mm对0.0058 mm,P=0.29)(表1)。实验室安全指标方面,丙氨酸氨基转移酶(ALT)大于正常上限(ULN)3倍者,辛伐他汀组8例,联合组10例(P=0.62);肌酸激酶(CK)大于ULN 10倍者,辛伐他汀组8例,联合组4例(P=0.25)。两组在ALT和CK方面均无显著差异。与单用辛伐他汀组相比,联用组未显示出可更有效延缓IMT进展的作用,因此联合用药并无额外益处。

　　降低LDL-C水平一直被视为降脂治疗改善预后的可靠标志。然而,ENHANCE研究结果是一个对动脉粥样硬化进展及心血管事件数据均趋向于阴性的“零结果”,提示降脂幅度或达标比例是调脂治疗的重要参考,但只是一个相对性指标,并非越低越好,而降低临床事件发生率是调脂治疗的最终疗效指标。

　　获益不单纯与降脂有关,还与调脂外作用有关

　　血脂异常是导致动脉粥样硬化血管事件的罪魁祸首。当各种危险因素如高血压、糖尿病、吸烟、肥胖等导致血管内皮损伤时,内皮细胞黏附分子表达增加,单核细胞贴壁游走到内皮下,进而转变成巨噬细胞。LDL-C也可以通过损伤血管内皮进入内皮下,通过氧化磷脂作用转变成致动脉粥样硬化性氧化型LDL-C。巨噬细胞吞噬氧化型LDL-C后形成泡沫细胞,沉积在血管壁形成粥样硬化斑块。在动脉粥样硬化形成过程中,炎症反应贯穿始终。

　　众多的大规模临床试验结果证实,他汀类药物能显著降低冠心病患者的死亡率和致残率,减少致死性或非致死性卒中以及降低需冠状动脉血运重建的风险,还可能减少外周动脉疾病并发症。单纯降胆固醇作用难以解释他汀类药物的良好疗效。许多体外和体内实验表明,他汀类药物具有降脂以外的独特心血管保护作用,不但可稳定易损斑块,减轻冠脉狭窄,改善冠脉血流,增加心肌供血,同时还可改善血管内皮功能和抗炎,从而全面保护易损患者。他汀的这些降脂外作用对冠心病患者有益。

　　中国冠心病二级预防研究(CCSPS) 在中国冠心病患者中有效证明了上述观点。CCSPS结果显示,长期服用血脂康胶囊可以有效减少冠心病事件45.1%(P<0.0001)、冠心病死亡31%(P=0.048)和总死亡33%(P=0.0003),稳定患者病情,减少经皮冠脉介入治疗(PCI)及冠脉搭桥(CABG)需求33.3%(P=0.0097),同时血脂康胶囊具有良好的安全性。此外,血脂康胶囊在防治冠心病的同时,还可显著降低肿瘤死亡危险。究其原因,除了因为血脂康胶囊具有全面的调脂作用外,还与血脂康诸多的调脂外作用有关。

　　研究发现,血脂康胶囊中富含天然他汀,使其具有保护血管内皮功能,抑制平滑肌细胞增殖和迁移,抗炎,增加斑块稳定性,降低小而密低密度脂蛋白(smLDL)及氧化低密度脂蛋白(oxLDL)水平,早期消退斑块等他汀类药物所具有的调脂外作用。血脂康胶囊中含有的其他有效成分与他汀类相互配合,使其同时具有改善胰岛素抵抗和脉压,调整餐后血脂异常及减少肿瘤发生等作用。

　　强化降脂 安全性不容忽视

　　循证医学资料已证实,强化降脂的不良反应明显多于常规降脂。实际上,多项大型强化降脂研究中所列出的不良反应均被低估。在一些大型循证医学研究设计中,已拒绝了一些容易发生不良反应的对象入组。如PROVE-IT研究将使用CYP450同工酶3A4抑制剂的受试者排除在外;TNT研究将18469例LDL-C<130 mg/dl的冠心病患者按排除标准剔除了3005例,其后在8周的治疗导入期内又排除了不符合随机条件和出现不良反应、不能坚持治疗者共5461例,这些因素均会导致研究者低估不良反应。

　　一味强调大剂量他汀强效降脂而忽略用药安全性是非常危险的。研究表明,约1%~3%接受他汀类治疗的患者在服药最初3个月出现了一定程度的肝脏损害,ALT升高甚至超过正常上限好几倍。此外,伴心血管病患者和老年患者往往同时服用其他药物,他汀类与其他药物之间的相互作用,易导致药物代谢过程发生变化,从而在体内蓄积,产生毒副作用。更严重的是,0.5 %的患者会出现横纹肌急性组织损伤 ,伴血红蛋白尿,最终发展为致死性肾衰竭。虽然有关他汀类药物毒副作用的报道比较少,但在临床实际工作中,大剂量他汀治疗所致不良反应发生率较标准剂量显著增加,这是广泛采用大剂量他汀强效降脂治疗的医师所必须考虑的问题。

　　小结

　　随着科学技术的发展和医学研究的深入,冠心病治疗策略与方法一直在不断进步。例如可采用调节血脂的方法来处理脂质沉积,采用介入扩张来改善冠脉狭窄,通过抗炎、抗栓(抗血小板、抗凝)治疗来稳定斑块以防止易损斑块破裂和血栓形成。重视易损患者可更充分、更早期地发现高危人群,从而做到预防第一。在冠心病防治中,调脂治疗是心血管疾病一级和二级预防的重要措施,具有不可或缺的重要地位。而且我们应该充分认识到,改善居民生活方式,重视东方循证医学证据,让患者接受早期干预,坚持长期、安全服用调脂药物,才有利于最终做好心脑血管疾病的长期预防工作。

　　调脂治疗是手段,降脂幅度或达标比例只是一个中间指标,不能一味追求大剂量他汀强化降脂或“越低越好、越快越好”,在安全用药的前提下,给予每例需要调脂治疗患者适当剂量的他汀类药物,以达到降低总死亡率和心血管事件发生率的最终目标。

　　表1 ENHANCE研究结果

　　辛伐他汀 辛伐他汀+依折麦布 P值

     平均值 中位值 平均值 中位值

    基线值 n=342 n=338

     平均CIMT(mm) 0.70±0.13 0.69 0.69±0.13 0.68 0.64

     平均最大 CIMT(mm) 0.80±0.16 0.78 0.80±0.17 0.76 0.94

    治疗24个月后 n=320 n=322

     平均CIMT(mm) 0.70±0.14 0.69 0.71±0.15 0.68 0.29

     平均最大 CIMT(mm) 0.81±0.17 0.79 0.82±0.18 0.78 0.27

    治疗前后比较

     平均CIMT(mm) 0.0058±0.0037 0.0095 0.0111±0.0038 0.0058 0.29

     平均最大 CIMT(mm) 0.0103±0.0049 0.0103 0.0175±0.0049 0.0160 0.27

 　　来源：中国医学论坛报