专家点评ONTARGET研究

　　ACEI vs ARB 如何选择?

　　华中科技大学同济医学院协和医院心研所 戴闺柱

　　ONTARGET研究公布后,一时热评如潮。如何选择应用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素受体拮抗剂(ARB)成为评论的焦点。

　　评价任何药物都应从有效性和安全性两方面考虑。就有效性而言,ONTARGET研究显示替米沙坦和雷米普利(瑞泰)同等有效,经非劣效性检验,替米沙坦不劣于雷米普利,但也未能证明其优于雷米普利。和以往ARB 对比ACEI的临床试验相似,替米沙坦组心肌梗死和心衰住院率较雷米普利组有增加趋势,但无统计学差异。难以理解的是,替米沙坦组新发糖尿病和肾功能损害亦较雷米普利组有增加趋势,未能印证ARB替米沙坦在这方面的有利作用。就安全性而言,雷米普利组咳嗽和血管神经性水肿显著增加,而替米沙坦组低血压症状显著增加,且和血压下降是一致的。正如Yusuf等在ONTARGET研究原文中所说:“替米沙坦组收缩压多下降1 mmHg,并未带来进一步的益处,可能是被低血压症状部分抵消了。”

　　临床上如何选择ACEI或ARB,目前有两种意见:① Yusuf等认为:雷米普利或替米沙坦应根据患者、医师的选择,以及患者对不良反应敏感性等决定。②John McMurray发表于同期《新英格兰医学杂志》的评论认为,替米沙坦副作用较大,故应该首选雷米普利,如咳嗽不能耐受时,再以替米沙坦替代。

　　上述两种意见的分歧,实际上是对“替米沙坦是否更为安全?耐受性更好?”这一看法的分歧。低血压症状与咳嗽相比,显然前者更具危险性,且影响转归,而血管神经性水肿因发生率很低,并不影响大局。Yusuf等在原文中亦未提到替米沙坦耐受性更好。

　　综上两种意见,如应用雷米普利产生不能耐受的咳嗽时,再以替米沙坦替代,这是无异议的,应作为Ⅰ类推荐。直接应用替米沙坦也合理,因有正、反两方意见,只能作为Ⅱa类推荐。至于雷米普利和替米沙坦联合应用组,虽然一级终点无差别,但副作用大,低血压、晕厥、肾功能受损、高钾血症等事件增加。因此不能推荐,属Ⅲ类禁忌证。

　　总之,迄今为止,ACEI vs ARB的临床试验从未表明ARB优于ACEI,至多与ACEI相等。因此,ACEI的地位仍然确定,不可战胜,也不能被ARB取代。

    ONTARGET研究之后的思考

    中国医学科学院阜外心血管病医院 吴海英

　　ONTARGET研究从试验开始就备受关注。它是迄今为止全球规模最大、历时最长的心血管保护研究,堪称里程碑式研究。今年ACC年会上,该研究结果初次发布犹如一石激起千层浪,引起了广泛讨论与思考。

　　首先,ONTARGET研究再次向我们揭示了理论与循证医学证据间的差距。在此之前,人们一直对RAS系统双重阻断作用寄予厚望。然而ONTARGET研究结果表明,在心血管高危患者中联合治疗疗效并不比雷米普利好,而且副作用(包括任何肾功能损害、肾衰、血钾>5.5 mmol/L)增加。但我们也不能将联合治疗全盘否定。此前的CALM、COOPERATE和CALM Ⅱ研究显示,ACEI和ARB联合治疗能更好地保护肾脏,减少蛋白尿。Val-HeFT研究和CHARM-added研究表明,联合治疗对慢性心力衰竭患者有益。所以在其他特定人群如蛋白尿、心衰患者中联合治疗仍有应用价值。因为联合治疗在肾脏病中应用的研究样本量均较小(仅数百人),说服力有限,值得在大样本人群中进一步探讨。

　　其次,ONTARGET研究表明替米沙坦与雷米普利效果相当,虽然该研究为ARB治疗心血管病高危患者提供了新的循证基础,使ARB从ACEI不耐受时才使用的“替补”地位上升为“主力”,但由于ACEI有多年应用经验和循证证据,ARB尚不可“取代”ACEI,也无法动摇HOPE研究确立的ACEI(雷米普利)对高危患者心血管保护的“金标准”地位。

　　第三,ONTARGET研究结果可上升为所有ARB均有类似心血管保护作用吗?答案是否定的。我们不能否定药物的类效应,但也应注意同类药物的异质性。正如不能因为阿替洛尔不利的循证证据而全盘否定β阻滞剂一样,我们也不能全盘肯定ARB。在临床实践中医生应优先选用有循证证据支持的药物,如该研究证明有效的雷米普利和替米沙坦,以求为患者带来明确的获益并规避风险。

　　第四,为何RAS系统双重阻断未带来更大的获益?联合治疗,肾功能损害增多原因是什么?是否与低血压增加有关?……ONTARGET研究为我们解答了一些问题,也提出了更多疑问,随着进一步分析和研究,人们对RAS系统在心血管系统中作用的认识将更加深入。

　　总之,对于任何一项循证证据,广大医生必须认真分析,恰当应用,切不可断章取义,随意放大,以使循证证据更好地服务于临床。

    ONTARGET:一项双赢的研究

    广东省人民医院 广东省心血管病研究所 陈鲁原

　　继HOPE研究之后,ONTARGET研究再次证明雷米普利是抗动脉粥样硬化的标准对照药。由于采用了非劣效性设计,该试验同时说明替米沙坦的益处不劣于雷米普利。尽管替米沙坦疗效极接近雷米普利,但受试验设计的限制,只能说是 ACEI的有效替代药物。替代不等于取代,因为ARB并不是“不咳嗽的ACEI”。自ARB上市以来,其与ACEI头对头比较的大规模临床试验从未停止:从在急性心肌梗死后(VALIANT、OPTIMAAL)、慢性心力衰竭(Val-HeFT、CHARM)到慢性稳定性冠心病以及冠心病等危症(ONTARGET)患者中进行的研究都证明ARB获益并未超过ACEI。充分说明两类药虽然都作用于RAS系统,但作用机制各有特点。应指出,由于ARB与ACEI在循证证据上有某些差距,目前ACEI仍是治疗急性心肌梗死和慢性心力衰竭的基石,几乎所有相关指南都认同这一点。ONTARGET研究中替米沙坦取得的成绩也令人欣慰,10%~20%因咳嗽不能耐受ACEI的患者可以从替米沙坦治疗中获益。对于ONTARGET研究结果能否类推至其他ARB,其他ARB是否同样不劣于雷米普利,目前还无法下结论。

　　ONTARGET中雷米普利和替米沙坦对RAS系统的双重阻断与单用雷米普利比较,并未使慢性稳定性冠心病及包括糖尿病在内的冠心病等危症患者在主要联合终点事件方面进一步受益,反而使低血压、肾功能和心绞痛恶化、因心绞痛住院和需要血管重建术事件有所增加。这一重要发现给我们带来困惑和思考。目前回答这一问题还十分困难,因为RAS系统对疾病病理生理的调控作用太复杂。过去一味强调“RAS系统在心血管疾病及肾脏病发生和发展过程中起至关重要作用”的观点或许是片面的。虽然ACEI和ARB联合应用的空间开始受到限制,但对于某些严重心衰和伴有蛋白尿的慢性肾脏病患者仍然有益。小规模临床试验和荟萃分析已表明ACEI联合ARB有抗蛋白尿的协同作用,但目前还缺乏3期和4期慢性肾病患者长期联用ACEI和ARB的循证证据及安全性资料。今后需要在糖尿病肾病及非糖尿病肾病人群中开展ACEI和ARB联合治疗的大规模对照试验。

　　从HOPE到ONTARGET带来的启示

    上海瑞金医院心内科 张凤如

　　在著名的HOPE研究发表8周年之际,研究者又知晓了ONTARGET研究结果,这两项大型研究给我们带来了哪些启示呢?

　　HOPE研究经过长达近5年的观察发现,与安慰剂相比,雷米普利治疗组的主要终点危险降低22%(P<0.001),并且在其后的7个子研究中进一步发现,雷米普利使所有卒中危险降低32%(HOPE-Stroke)(Bosch J, et al. BMJ 2002,324:699),使新发糖尿病减少31%(HOPE-TOO)(The HOPE and HOPE-TOO investigators. Circulation 2005,112:1339)。充分证明了雷米普利在预防高危心血管病患者心血管事件方面的有益作用,这也是第一项ACEI预防高危心血管病患者心脏血管事件的大样本研究。

　　ONTARGET研究是基于HOPE研究的阳性结果进行的ARB替米沙坦在高危心血管病患者中预防心脑血管事件的研究,其方案的设计基本上参照了HOPE研究的入选及排除标准,其主要终点为心血管死亡、心梗、卒中及因心衰住院的联合终点。结果显示,替米沙坦预防高危心血管病患者心脑血管事件的有益作用不劣于雷米普利,而两者联用并未带来更大的益处,且低血压及肾功能恶化等副作用增加。

　　从这两项研究中我们得到的启示是:

　　1. HOPE研究的结果使已经有众多循证医学证据的ACEI(雷米普利)在心血管治疗领域中的应用得到了进一步拓展,使ACEI作为心血管治疗药物的基石地位更加牢固。

　　2. HOPE研究结果向我们展示了雷米普利对于高危心血管病患者的多方面益处,这对指导临床实践具有划时代意义。

　　3.替米沙坦同样被证明对高危心血管病患者预防心脑血管事件的有益作用不劣于雷米普利,但雷米普利与替米沙坦联用并未如我们所期望的那样带来更多益处,而是出现了更多副作用,在临床工作中应予以关注。目前关键问题是如何将循证医学获得的证据运用于临床实践。

 
　　来源：中国医学论坛报