非离子通道阻滞药物在房颤防治中的再评价

阜外心血管病医院  浦介麟 冉玉琴

　　传统抗心律失常药依赖于阻断Na+、K+、Ca2+离子通道而起作用，包括I类、III类和IV类抗心律失常药物。但多数治疗剂量的离子通道阻滞剂同时有致心律失常的副作用，临床治疗有一定的局限性。近年来研究发现，心脏的机械牵张、炎症、氧化应激，心房肌细胞代谢，细胞外基质的重塑和纤维化等也参与了心律失常的发生过程，并逐渐成为心律失常治疗的新靶点。非离子通道阻滞药物，主要包括β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂（Angiotensin Converting Enzyme Inhibitor，ACEIs）/血管紧张素受体拮抗剂（Angiotensin Receptor Blockers，ARBs）、他汀类药物、多聚不饱和脂肪酸类药物（Polyunsaturated Fatty Acids，PUFAs），加速细胞间电传导的药物以及5-羟色胺受体阻滞剂也具有一定的抗心律失常作用。这些药物不阻断离子通道，无致心律失常副作用，近年来成为研究的热点。

　　一、β受体阻滞剂

　　β受体阻滞剂本身并不具有明显的抗心律失常作用，却是唯一被大型临床试验证实能够降低心律失常患者死亡率的药物。心肌梗死后的患者应用β受体阻滞剂能够降低30%的猝死风险，充血性心衰患者早期应用β受体阻滞剂可降低30%的全因死亡率。

　　β受体阻滞剂通过拮抗交感神经兴奋引起的Na+、K+、Ca2+离子通道兴奋作用而减少Ca2+、Na+ 内流，减少K+外流，延长心房肌、心脏传导系统及心室肌的有效不应期，抑制潜在异位起搏点的兴奋性，对多种心律失常具有治疗作用。

　　目前，β受体阻滞剂被用于预防房颤，收缩功能不全的心衰患者使用β受体阻滞剂可以有效预防房颤的发生；术后应用β受体阻滞剂则能够显著降低手术诱发房颤和房扑的风险。β受体阻滞剂也是房颤复率后窦性节律的维持及房颤控制心室律的一线用药。需要注意的是，β受体阻滞剂延长房室结不应期，加快房颤时冲动经旁路下传心室，因此禁用于预激综合征伴房颤者。

　　二、ACEIs/ARBs

　　肾素-血管紧张素-醛固酮系统的持续激活导致心脏重构，导致各种类型的心律失常，尤其是其中间产物——血管紧张素II具有很强的致心律失常作用。心房肌细胞的血管紧张素II受体多于心室肌细胞，血管紧张素II增加心房压力，导致心房牵张、不应期缩短和心房内传导时间延长，从而使房性快速型心律失常的发生率增加。血管紧张素II还显著增加心房和心室肌细胞的钙超载，在缺血时容易诱发再灌注心律失常。血管紧张素II还促进心肌纤维增生，降低胶原酶的活性，使心肌的顺应性下降，这些改变为折返性心律失常的发生提供了条件。

　　ACEIs或ARBs不仅能有效预防新发房颤，而且有利于房颤转复的患者窦性节律的维持。但ACEIs或ARBs不能直接转复窦性节律。大型多中心研究SOLVD 、Val-HeFT和CHARM分别证实ACEIs和ARBs应用于心功能不全患者显著降低房颤发生的风险；Jibrini等对来自世界各地的55,971例的11个随机对照临床试验进行荟萃分析后发现，ACEIs或ARBs使高血压病和心肌梗死患者发生房颤的风险分别降低23%和11%；White等发现心脏手术前应用ACEIs或ARBs能够降低50%新发房颤的风险。

　　此外，ACEIs或ARBs通过降低血管紧张素II的水平减轻心房牵张作用，ACEIs还可以直接降低心房的压力，从而减少房性早搏和房性心动过速的发生率；ACEIs或ARBs改善心肌重塑，减小心肌细胞电传导的各向异性，使折返性心律失常的发生率降低。缺血条件下应用ACEIs或ARBs能够减少室性早搏和室性心动过速的发生率，对再灌注心律失常具有一定的预防作用。但这些基于动物实验得出的结论尚待大型临床试验验证。

　　三、他汀类药物

　　炎症反应是房性心律失常的产生和维持的重要因素，25%～40%的房颤发生与心房的炎症反应及瘢痕形成有关。他汀类药物预防房颤的作用已被多个临床研究证实，Hanna等分析了纳入25,268例左室射血分数<40%的心衰患者的大型多中心研究ADVANCENT（SM）后发现，心衰患者应用他汀类药物后房颤和房扑发生率显著降低，其效果优于ACEIs和β受体阻滞剂；随机对照研究ARMYDA-3在实施心脏冠状动脉搭桥术的患者中术前7天每天应用40mg阿托伐他汀，术后房颤的发生率明显低于对照组；动物试验表明他汀类药物的抗炎、抗纤维化作用和延缓心房重构的作用可能是预防房颤最主要的原因。

　　他汀类药物还可以预防心肌梗死和心衰患者发生室性心律失常，降低急性心肌梗死患者心源性休克、心律失常、心脏猝死、心脏破裂的发生率，降低非ST段抬高型心肌梗死后非持续性室速患者的病死率。

　　他汀类药物抗心律失常的可能机制包括以下方面：①通过调节脂代谢和预防血栓形成，预防心脏事件的发生，改善心脏疾病的预后；②抗炎、抗氧化、抗纤维化、抑制基质金属蛋白酶活性的作用，从而改善心肌基质，消除心律失常产生的基础。③改善自主神经系统反应，对抗交感神经激活，因而对交感神经激活引起的心律失常具有预防作用；④他汀类药物直接作用于钙离子通道，抑制钙离子释放；⑤内皮素-1具有直接的致心律失常作用，且依赖于血管紧张素II的激活，他汀类药物通过拮抗血管紧张素II从而减少内皮素-1的致心律失常效应。⑥缺血条件下，他汀类药物激活内皮细胞一氧化氮合酶，使内皮细胞合成一氧化氮增加，扩张冠状动脉。因此，他汀类药物对心脏电生理、结构、自主神经及代谢都有一定程度的影响，这些效应能够改善心肌的重塑，消除房颤的发生。

　　四、多聚不饱和脂肪酸（PUFAs）

　　从鱼油中提取的多聚不饱和脂肪酸（PUFAs）如二十碳五烯酸（EicosaPentaenoic

Acid，EPA）和二十二碳六烯酸（DocosaHexaenoic Acid，DHA）是对人体有益的不饱和脂肪酸，摄入后主要积聚于大脑、心脏细胞膜磷脂中。PUFAs对人体无副作用，是新型调血脂药物，具有和他汀类药物类似的调脂、抗血栓形成作用。PUFAs还具有调脂之外的抗心律失常和降低猝死的作用。

　　1989年发表于《柳叶刀杂志》报导PUFAs降低男性冠心病患者总死亡率29%。随后的大型前瞻性研究GISSI将11,324例新近发生心肌梗死的患者随机平均分为四组，一组日服850mg PUFAs，一组日服300mg维生素E，一组同时日服850mg PUFAs和300mg 维生素E，一组为空白对照，观察终点为死亡、非致命性心梗和脑卒中。随访3.5年之后发现服PUFAs组终点事件的发生率比对照组降低10%，心血管死亡风险降低17%，猝死风险降低45%；而服用维生素E无预防猝死的作用。2002年Albert等发表于《新英格兰医学杂志》上的研究进一步证实PUFAs显著降低猝死风险。但流行病学调查发现摄入鱼油对房颤的发生没有明显影响；三个随机、前瞻性的临床试验证实服用鱼油不能预防置入ICD患者发生房颤。

　　五、其它非离子通道阻滞剂

　　动物试验证实心肌细胞电传导减慢是发生折返性和房性心律失常的重要因素，在持续性房颤患者和动物模型中发现连接蛋白（connectin）40和43表达异常。缝隙改造剂Rotigaptide（ZP123）是一种稳定的六肽，能够增强缝隙连接的传导和改善细胞间的偶联，但不影响细胞的离子通道和细胞膜表面的受体，在二尖瓣返流的动物模型中发现，Rotigaptide改善细胞的电传导和缩短阵发性房颤持续的时间。

　　血清5-羟色胺（5-HT）浓度增高对心房具有特异的效应，可能导致窦性心动过速、房性心律失常和房颤，可能与细胞内cAMP浓度增加、激活蛋白激酶A和刺激L型钙离子通道活化有关；5-羟色胺受体抑制剂能够增加细胞间的电传导、改善细胞的各向异性，从而对细胞动作电位的扩布产生积极的作用，具有一定的抗心律失常作用，特异性阻断5-HT4亚型受体成为受关注的药理靶点，在猪模型中发现5-HT4阻滞剂RS-10032能够抑制房颤和房扑；但上述研究现在还处于动物试验阶段，未得出统一的结论。

　　需要注意的是，单独使用非离子通道阻滞剂的抗心律失常作用较弱，需要同时联合应用其它药物控制心律失常的发作，尚不能完全代替抗心律失常药。但在有危险因素的患者中预防性使用非离子通道阻滞药物常常能够改善预后、降低死亡风险。随着心律失常的预防性治疗理念逐渐加强，非离子通道阻滞药物的抗心律失常作用将会得到越来越多的重视。