选择性剪接的HMGCR与血浆低密度脂蛋白胆固醇对辛伐他汀的反应有关

背景
HMGCR（ 3 -羟基-3 -甲基辅酶A还原酶） 是他汀类发挥抑制作用的直接作用点，将编码目标酶中他汀类结合域的部分的外显子13选择性剪切掉。我们推测血浆中低密度脂蛋白胆固醇对于他汀类药物治疗的反应的个体差异可能与对 3 -羟基-3 -甲基辅酶A还原酶的选择性剪切有关。

方法和结果
我们从每天接受40毫克治疗六周的胆固醇和药理学（ CAP ）研究志愿者中提取170个使用辛伐他汀培养的淋巴细胞永生细胞系，测量全长的以及缺少外显子13的被选择性剪切的 3 -羟基-3 -甲基辅酶A还原酶(HMGCRv_1)的信使RNA表达。试管内被选择性剪切的 3 -羟基-3 -甲基辅酶A还原酶上调幅度较大与体内血浆总胆固醇，低密度脂蛋白胆固醇，载脂蛋白B以及甘油三脂降低幅度越小有较大关联 (P0.0001)，同时也解释了对治疗反应有6%到15%的差异。相比之下，全长3 -羟基-3 -甲基辅酶A还原酶的信使RNA表达与体内血脂变化却没有显著性意义。通过敲除全长3 -羟基-3 -甲基辅酶A还原酶副本中的 siRNA ，我们发现在富含被选择性剪切的 3 -羟基-3 -甲基辅酶A还原酶的细胞中3 -羟基-3 -甲基辅酶A还原酶的活性与对他汀类药物的相对耐药性有关，这与在胆固醇和药理学（ CAP ）研究中增加选择性剪切减少对他汀类反应的关系是一致的。此外，我们发现位于内含子13的普通3 -羟基-3 -甲基辅酶A还原酶单核苷酸多态性(rs3846662)与3 -羟基-3 -甲基辅酶A还原酶信使RNA中被选择性剪切的部分间差异有关。

结论
产生3 -羟基-3 -甲基辅酶A还原酶亚型及与其伴随的他汀类药物敏感性降低间的差异是对他汀类药物治疗下低密度脂蛋白胆固醇，载脂蛋白B和甘油三酯产生个体差异的一个决定因素。

来源：丁香园