索拉菲尼抑制酪氨酸和丝氨酸/苏氨酸激酶

通过索拉菲尼抑制酪氨酸和丝氨酸/苏氨酸激酶，能预防实验性肺性高血压和心肌重构的发展

背景：抑制酪氨酸激酶，包括血小板源性生长因子，能降低实验和临床中肺性高血压的肺动脉压。我们假设，在肺性高血压中，除了抑制酪氨酸激酶外，同时抑制丝氨酸/苏氨酸激酶Raf-1（也称之为c-Raf）和b-Raf 能有效的控制肺血管血压和右心室重构。

方法与结果：在实验性肺性高血压中，我们对比一个新的多激酶抑制剂－索拉菲尼（能抑制酪氨酸激酶和丝氨酸/苏氨酸激酶）和伊马替尼（也是一个酪氨酸激酶抑制剂）对血流动力学、肺和右心室(RV)重构以及下游信号的影响。野百合碱注射14天后，雄性大鼠口服14天的索拉菲尼（10 mg/kg 每天）、伊马替尼（50 mg/kg 每天）或载体（每组n=12 to 16 ）。与安慰剂（82.9±6.0 mmHg）相比，服用索拉菲尼的大鼠RV收缩压下降到35.0±1.5 mmHg ，服用伊马替尼的则下降到54.0±4.4 mmHg 。同样，索拉菲尼和伊马替尼能降低右室肥厚和肺动脉的肌组织化。索拉菲尼对右室收缩压和右室质量的影像显著大于伊马替尼。索拉菲尼能防止Raf-1的磷酸化和抑制下游ERK1/2信号旁路在右室心肌和肺的活化。此外，索拉菲尼，而不是伊马替尼，能拮抗加压素诱导的心肌纤维细胞珠H9c2的肥厚。

结论：在实验性肺性高血压中，多激酶抑制剂索拉菲尼能预防肺的重构和改善心肺功能。索拉菲尼能产生直接的心肌抗肥厚作用，这是通过抑制Raf激酶旁路实现的。结合酪氨酸和丝氨酸/苏氨酸激酶能给治疗肺动脉高血压和相关右心重构提供一个新的选择。

来源：丁香网