增殖途径：抑制血管内平滑肌细胞生长的新靶点

        血管平滑肌细胞的过度增殖导致了许多心血管疾病的发生，如动脉粥样硬化和肺动脉高血压，其也是许多临床治疗失败的原因，典型的例子是冠状动脉血管成形术后的血管再狭窄，冠状动脉旁路搭桥术后的静脉搭桥失败和器官移植后的血管病变。很少有能直接针对血管平滑肌细胞增殖的治疗措施，部分的原因是其机制还不是很清楚。最近，一些这方面的途径被确定，另外也出现了一些新的治疗靶标。

       其中一个针对血管平滑肌增殖而降低心血管疾病的很好的例子就是雷怕霉素（西罗莫司）涂层的冠状动脉支架。在几十例血管形成术后失败的原因是发生的再狭窄事件，而用了血管平滑肌增殖抑制剂后，这种失败率从30℅降到6℅，不过雷怕霉素自身也有毒性，因此限制了其全身性的应用。血管平滑肌增殖的速率甚至因疾病不同而不同，抗增殖药的有效性可能就要视情况而定了（如疾病），理解控制增殖的途径可以为选择性靶向药物带来希望。Gizard等在循环系统研究的杂志上发表的文章就证实了这样一条途径，它也提示了新的治疗靶点。该研究团队拓展了以前的研究工作，显示通过激活过氧化物酶体增生激活受体可抑制细胞的增殖，即通过增加细胞周期素依赖性蛋白激酶抑制剂p16INK4a的表达而使细胞停止在G1生长期。

        该研究是建立在已有的关于细胞周期的理论之上，虽然生长因子在正常细胞最初的增殖中是必须的，可是细胞在其生长的G1期可以不需要这些外源性物质，细胞周期限制点可以在细胞周期素、细胞周期依赖性蛋白激酶以及其抑制剂的共同作用下高度调节。在非增殖期细胞中，成视网膜细胞瘤蛋白(pRB, p107, and p130)通过结合E2F转录因子而抑制其转录，在增殖期细胞中，细胞周期素和其依赖性蛋白激酶结合的复合体磷酸化成视网膜细胞瘤蛋白，使得其释放转录因子E2F，转录开始。可是另一组分子，如细胞周期素依赖性蛋白激酶抑制剂可以阻止S期基因的转录，这样提供了另一条抑制增殖的途径。

       Gizard等提供了一个新的理解增殖转录调控的方式，就是细胞周期素蛋白激酶和端粒酶的相互作用。端粒是DNA片段TTAGGG的重复序列，它是染色体的帽子，起到稳定染色体的作用。以前一直认为它是抵抗衰老的作用，最近显示其也可以调节细胞增殖。端粒酶逆转录酶是激活端粒的催化因子，与在血管疾病中作用类似，该逆转录酶受促细胞分泌素调节，后者在如血管平滑肌细胞增殖的疾病中上调，已有最新的证据证明体内抑制端粒酶可减少血管性疾病。

       本此背景下，Gizard等探讨了通过过氧化物酶增殖体途径抑制人的冠状血管平滑肌细胞增殖机制，实验显示激活过氧化物酶增殖体通过抑制转录水平的端粒逆转录酶而抑制促细胞分泌素诱导的端粒酶活性。他们的系统性研究揭示了过氧化物酶体增生激活受体并不是直接产生作用的，而是抑制与端粒逆转录酶启动子结合部位的E2F结合位点，这些结合位点以前都有过描述但是并没有人在血管细胞中发现。Gizard等发现激活过氧化物酶体增生激活受体从而抑制端粒逆转录酶的方式是通过阻断E2F-1结合邻近的端粒逆转录酶启动子位点而实现的。除此之外，p16通过招募p107和p130到邻近的E2F-1结合位点上而抑制端粒逆转录酶的转录。贝特类药物激活过氧化物酶体增生激活受体是通过诱导p16表达，导致了E2F依赖的端粒逆转录酶启动子转录活性的抑制，因而抑制了端粒酶活性。

       研究者们通过功能的得失研究找出了令人信服的证据，证实了E2F在调节转录酶活性中发挥的关键作用，同时也证明了E2F在过氧化物酶体增生激活受体抑制端粒逆转录酶启动子活性中是必须的。而且他们在股动脉内皮脱落的模型中证实了非诺贝酸和吉非贝齐抑制端粒酶活性，这提示了其临床应用的潜在价值，这是切实可行的因为这些药物已广泛用于升高血浆高密度脂蛋白的病人身上，该药理作用也是通过过氧化物酶体增生激活受体的途径实现的。总之，过氧化物酶体增生激活受体的体内外抗增殖作用是通过作用在p16/Rb/E2F级联反应通路上并最终抑制端粒酶的活性，这些与新发现的血管平滑肌细胞增殖的新通路有交叉点是什么？

来源：丁香园