钙调蛋白激酶II在提摩西综合征（TS）心律失常中的作用

钙调蛋白激酶II在提摩西综合征（TS）心律失常中的作用（提摩西综合征（TS）的心律失常需要钙调蛋白激酶II）

       背景 提摩西综合征（TS）是一种由原发性心脏的L -型钙通道(CaV1.2). 变异导致的过多的钙离子进入细胞并引起致死性心律失常的疾病。提摩西综合征（TS）引起钙通道（CaV1.2）离子流 (ICa)电压依赖性失活的缺失。当发生钙超载时，钙调蛋白依赖性蛋白激酶II（CaMKII ）引起心律失常。我们推测钙调蛋白依赖性蛋白激酶II（CaMKII）参与摩西综合征（TS）致心律失常事件的发生。

       方法和结果 我们通过慢病毒介导的野生型和提摩西综合征中心脏的L -型钙通道(CaV1.2) 的转移制造了一种提摩西综合征（TS）（钙通道基因上G406R）的成年大鼠的心室肌细胞模型。由于外源性的心脏L -型钙通道(CaV1.2)包含一种变异（基因T1066Y），它可引起二氢吡啶抵抗，因此我们在受病毒感染的细胞中使用硝苯地平使内源性心脏L -型钙通道(CaV1.2)处于静息期，并且将钙离子流峰值维持在对照水平上。受感染的提摩西综合征（TS）心脏L -型钙通道(CaV1.2)表现为在钙离子缓冲条件下明显的电压依赖性失活的缺失，不容许钙调蛋白依赖性蛋白激酶II（CaMKII）活化。在生理性钙离子条件下，表达为提摩西综合征（TS）心脏L -型钙通道(CaV1.2)的心肌细胞表现出钙调蛋白依赖性蛋白激酶II（CaMKII）增加以及一种致心律失常的表现型（包括动作电位的延长，钙转运的增加以及后除极）。对细胞内阻止钙调蛋白依赖性蛋白激酶II肽类（而不是对照肽类）物质进行透析可以逆转钙通道（CaV1.2）离子流 (ICa)的转运，使动作电位恢复正常并且阻止后除极。我们创造了一个经过修正的数学模型 ，它可以解释提摩西综合征（TS）变异中依赖钙调蛋白依赖性蛋白激酶II（CaMKII）以及不依赖依赖钙调蛋白依赖性蛋白激酶II（CaMKII）的效应。

       结论 在提摩西综合征（TS）中，对于最终要依赖钙调蛋白依赖性蛋白激酶II（CaMKII）活化的心律失常表现型个体而言，电压依赖性失活的缺失是一种逐渐扩大的触发事件。

来源：丁香园