一项高血压药物的大型临床研究为什么只产生如此小的影响?

       2002年12月份的头条新闻：自上世纪50年代以来用于治疗高血压的仿制药物，与目前新药相比效果更好。而前者每天费用仅为几美分，后者则高出20多倍。

      由美国联邦政府组织实施的大型临床试验结果，曾预示将为数千万美国高血压患者节省数十亿美元的国家开支。尽管研究结论似乎也确实对那些从重磅级抗高血压药物中赚了大钱的制药巨头（如辉瑞）构成了威胁。然而，六年后的今天，这种廉价的利尿剂的用量与试验组织者当初的期望相去甚远。“用量理应翻番，但实际效果令人失望。”威克森林大学公共卫生科学教授、该研究（Allhat，Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial，抗高血压和降脂药物预防心脏病发作试验）指导委员会首任主席柯特•弗伯格(Curt Furberg)博士说道。

      据某些研究报告称，在Allhat结果公布的当年，应用利尿剂的高血压患者百分比从此前的30-35%上升至约40%，但此后一直处于稳定水平。而医药福利管理公司美可保健（Medco Health Solutions）称，自2002年以来，新的抗高血压药物的用量增长速度始终高于利尿剂。

       Allhat经验值得铭记，因为许多政策专家和政府官员呼吁进行更多的这类研究，对药物进行直接比较，以此作为一种遏制医疗费用失控以及改善医护水平的手段。

       该研究的事后效果表明，改变医疗习惯是何等之难。即使是在一项由政府支持、花费一亿三千万美元并得到可靠证据的试验完成以后，尚且如此。

       一系列因素减弱了Allhat研究的作用。一方面，说服医生改变处方习惯本身就存在难度；另一方面，存在学术争论，许多医学专家质疑试验设计和政府部门对试验结果的解释。此外，制药公司通过加大其昂贵抗高血压药物的促销力度来作为对策，有时还通过有偿代言人公开对Allhat结果进行说明，以此方式来美化其药品。 “制药业对试验结果联合施压、抨击以及诋毁。” 弗伯格博士说道。他最终因受挫折而辞去该研究指导委员会主席一职，委员会则仍对试验数据的分析进行指导。委员会成员之一在Allhat结果公布后一年内曾接受辉瑞20万美元费用，主要是作为演讲费用。

       另外一个因素是医药学不断进展。在Allhat研究结束后，甚至在结束之前，新的药物已经面世。同时，一些药物的仿制品种也已上市，这也消弱了利尿剂的价格优势。得助于制药公司推出的含有两种成分的复方制剂，许多医生的处方习惯也有所改变，开始同时应用两种或两种以上的药物。

       因而，Allhat原本最重要的问题——哪种药物为首选用药问题，变为“过时的问题，不再与大多数人们的临床习惯关系密切。”韦恩州立大学内科学系主任约翰•佛列克（John M. Flack）博士说道。他没有参与该项研究，但一直担任一些制药公司的顾问。

       前美国医疗保险首席医学官肖恩•突尼斯（Sean Tunis）博士仍是效应对照研究的支持者，但是，正如Allhat所表现的那样，“这些研究难度大，费用高，且引发许多政策阻力。”突尼斯博士说道。他目前经营一家非营利性医疗技术政策中心，该中心尝试组织该类研究。“目前存在许多奇妙的观点，全都是学术方面的，而不涉及政策面。”他说道。

昂贵药物

       在看好的高血压治疗手段方面，制药公司在上世纪80年代推出了不同类型的药物，包括钙通道阻滞剂和ACE抑制剂。虽然没有确切证据表明这些新药有较好的疗效，但利尿剂在抗高血压药物中的处方比例从1982年的56%跌至1992年的27%。此间，因使用昂贵的药物而增加全美医药费用约31亿美元。也正因此，NIH心肺和血液研究所决定对各种预防心脏病发作、卒中以及其它心血管疾病药物的效果进行比较研究。“这是一项费用巨大的项目。” 心肺和血液研究所负责该研究的项目主管杰弗里 卡特勒（Jeffrey Cutler）博士说道。

       Allhat自1994年开始招募年龄55岁（含55岁）以上的高血压患者，最终共纳入42000位患者。患者随机分为4组，分别服用：利尿剂氯噻酮、ACE抑制剂赖诺普利（lisinopril，捷赐瑞，阿斯利康）、钙通道阻滞剂氨氯地平（amlodipine，络活喜，辉瑞）以及α受体阻滞剂多沙唑嗪 (doxazosin，可多华，辉瑞)。

       卡特勒博士称，辉瑞将赞助费用由原来的2千万美元增加至4千万美元后，将可多华加入该项研究。

早期问题信号

       辉瑞赌注于可多华证明是一个巨大错误。因为Allhat数据表明，与服用利尿剂的患者相比，服用可多华的患者因心力衰竭需要住院治疗的比例将进高出2倍。鉴于此，心肺和血液研究所于2000年3月宣布中止可多华的有关研究。

       接下来所发生的事情成为Allhat证据不可能受到普遍欢迎的首个信号。

       从一位患者对辉瑞公司的有关诉讼文件透露，辉瑞公司不但没有向医生通告可多华可能不适于高血压治疗，反而向其销售代表发出备忘录，建议可以用原来准备好的答复材料打消医生的顾虑，强调可多华是安全的。

       此外，在法庭文件中曝光的一封电子邮件称，该公司一位销售代表向其同事炫耀说，公司职员已经成功说服某些欧洲医生不出席美国心脏病学会议，从而听不到有关Allhat结果及可多华的报告。“好消息是，他们非常聪明地将一些关键医生送去观光旅游，而不听柯特•弗伯格再次对辉瑞公司的非难！”

       辉瑞公司对此邮件拒绝评论。

       美国FDA在等待了一年以后，召集局外专家讨论可多华的安全性问题。在此次会议上，有些专家对Allhat承办者发出强烈的质疑，他们指出研究者可能对心衰案例进行了错误解读，并且该研究中可多华的用药剂量存在不当。

       会议持续了一整天。在结束时，面对专家们对据信权威性的研究肆意解读， FDA高级官员罗伯特坦普尔（Robert J. Temple）博士大为光火。 “这是我们曾期盼已久的、最大规模和最好的比较研究结果，但有人却对此极端怀疑，认为一文不值。”

       委员会决定，没有必要向医生和患者发出有关可多华的紧急警告。

       据一份研究报告称，2000年可多华的销售额持续攀升，但2001年全球销售额从7.95亿美元跌至5.52亿。α受体阻滞剂处方量经历此前的上升后，自1999年至2002年下降22%。在2000年后期可多华失去专利保护后，辉瑞停止了其促销活动，这也是销量下降的原因之一。但Allhat结果显然“功不可没”。

费用-收益分析

       Allhat主要结果于2002年12月在华盛顿召开的一次新闻发布会上公布，并发表在《美国医学会杂志》上。该研究的主要目标结果——心脏病发作预防作用，三个受试药物（可多华除外）效果相当。但与服用利尿剂的患者相比，服用辉瑞钙通道阻滞剂络活喜的患者心衰发病率提高38%，服用阿斯利康ACE抑制剂捷赐瑞的患者猝中和心衰风险分别提高15%和19%。此外，利尿剂每年费用仅约为25美元，相比而言，ACE抑制剂为250美元，而钙通道阻滞剂则为500美元。

       然而，某些高血压病专家却谴责政府通过夸大利尿剂案例，作为消减医疗费用支出的手段。 “情感、政治以及经济方面的考虑与学术方面的考虑平起平坐。”纽约州立大学布鲁克林卫生科学中心医学教授说道。他曾是该试验的研究者，但后来倒戈成为主要批评者之一。“这远远超出了试验数据本身的意义。”

       批评者称，试验标准有利于利尿剂。如果一线用药达不到降压目标（超过60%的患者出现该类情况），则加服二线用药。然而二线用药与利尿剂合用效果通常优于与ACE抑制剂的合同效果。

      尽管专家声称该结果意义如何如何，但服用利尿剂的患者中出现较多的糖尿病新增病例。火上浇油的是，在Allhat公布结果2个月后，澳大利亚的一项研究显示一种ACE抑制剂效果优于某一利尿剂。有些批评家指出，从Allhat事件中吸取的最佳教训应该是：最关键点问题是血压降低多少，而不是服用了那种药物。欧洲专家对Allhat结果漠然处之。Allhat支持者因澳大利亚的研究缺乏权威性而对此持怀疑态度，他们也拒绝接受其它的批评。

       迄今，该争论“搅进浑水里了。”斯坦福大学的兰德尔 斯坦福（Randall S. Stafford）博士说道。“医生们对研究结果似是而非了。”

科学进步

       在Allhat结果公布的时候，ACE抑制剂赖诺普利已经有仿制药物上市，这就使得阿斯利康和默克制药（其产品商品名为帝益洛（Prinivil））为其产品辩护的兴趣大减。

       而辉瑞的情况则不同。2002年络活喜销售额为38亿美元，位居全球抗高血压药物之冠，也是辉瑞公司销售额排名第二的药物，仅次于降低胆固醇药物力普妥（Lipitor）。

       辉瑞开始加强其正面宣传。在Allhat结果公布后的一份新闻稿中，该公司称，络活喜“在致命性冠心病、心脏病发作、及卒中疗效方面与利尿剂相当。”。在一份医学杂志刊登的广告中，声称该药物“为众人所欣赏”。然而，Allhat研究所显示出服用该药物的患者心衰风险提高38%的信息，无论在新闻稿还是在广告中，都没有提及。

       在Allhat报告公布数周后举行的公司季度收益电话会议上，时任辉瑞制药首席执行官的汉克 麦金内尔（Hank McKinnell）在与分析师大加称赞该研究结果时，也未提及有关心衰的问题。“与大家从新闻稿中看到的情况相反，Allhat结果对于络活喜来说极其肯定。我们下一步将向医药界做出解释。” 麦金内尔说道。

       洛约拉大学卫生系统总裁、Allhat指导委员会现任主席保罗 惠尔顿（. Paul K. Whelton）博士称，辉瑞及其他制药公司“只接受和采纳对他们最有利的部分，其它问题故意不提。”辉瑞对其行为进行辩护。全球医学事务部总裁Michael Berelowitz博士称，心衰仅仅是该实验设计中众多心血管疾病评估项目之一，在这些众多评估项目中，络活喜与利尿剂不存在差异。况且，络活喜标签中已包含有关心衰的警告。“因而，针对心衰采取进一步的行动没有必要。”他在有关问题的答复中说道。

       辉瑞也不是唯一一家促销其药品的公司。例如，制药巨头诺华公司不惜重金促销血管紧张素受体阻断剂类抗高血压药物代文（Diovan），该药属于新研发品种而未纳入Allhat研究药物之列。代文去年销售额超过50亿美元，drugstore.com网上售价为每片1.88-3.20美元，而利尿剂为8-31美分。

       可是，没有一家制药商肯花钱促销仿制药品利尿剂。鉴于此，心肺和血液研究所召集Allhat研究人员，向他们提供培训并让他们去说服他们的同事。共计147位研究人员举办了近1700场讲座，参与医护人员多达18000位。

       但与制药厂商提供给医生的“大餐”相比，这简直就是“小菜一碟”。同时，直到研究结果公布三年以后，指导委员会才开始提供有关扩大服务项目。斯坦福大学的斯坦福（Stafford）博士称该扩大服务项目对于提高利尿剂的应用似乎效果甚微。辉瑞公司的战果却显而易见。2006年络活喜销售额继续上升，达49亿美元，而2007年该药将在美国失去专利保护。

混乱与博弈

       甚至在指导委员会内部也出现了有关制药公司影响力的紧张局面。该委员会主席弗伯格博士公开谴责某些委员会成员成为制药公司的代理人。

       据有关制药公司归档报告，该委员会成员之一、明尼苏达大学小理查德 格瑞姆（Richard H. Grimm）博士至少从1997年开始，每年收来自受辉瑞公司的数万美元。据2007年《纽约时报》报道，在Allhat结果公布一年后的2003年，辉瑞向格瑞姆博士提供的报酬超过20万美元之多。

       格瑞姆博士在最近一次采访时称，2003年报酬的大约一半来自辉瑞主办的100次左右的演讲，而这些演讲是针对医生所做的有关Allhat的。格瑞姆博士说，他所做的演讲大都是符合Allhat认可。然而，他并没有说利尿剂明显优于其它药物，而是称它们效果相当。

       同时，格瑞姆博士以弗伯格博士存在偏见为借口，极力排挤弗伯格的主席职务。“他对钙通道阻断剂怀有宿怨。” 格瑞姆博士说道。弗伯格博士基于他在90年代所做的有关研究，一直质疑该类药物的安全问题。罢黜弗伯格博士主席一职的努力在2001年以失败而告终。但弗伯格博士在2004年8月辞去主席职务，同时他强调在宣传Allhat讯息方面努力不够。

       继任主席的惠尔顿博士称，有关该研究的信息从未因制药业对该委员会的制肘而妥协。 “柯特是一位出色的斗士。他的确惹恼了许多人，甚至包括好朋友。” 惠尔顿博士说道。他与制药业没有瓜葛，也没有参与倒戈弗伯格博士的活动。

改变习惯

       专家发现从Allhat中应汲取的几点教训。

       其一，“所有试验均有瑕疵”，结果应公开解读。杜克大学心脏病专家、Allhat安全监测委员会成员罗伯特 卡利夫博士如是说道。

       其二，向医生提供有关信息是“必需的”，但这对于改变其医疗习惯是“不够的”。美国联邦卫生保健研究和质量管理处主管卡罗琳 克兰西（Carolyn M. Clancy）博士说道。该机构也开展不同药物的对比性研究。

       虽然保险公司通过医疗赔付政策有能力影响医疗习惯，但他们在Allhat之后似乎没有力推利尿剂，部分原因是一些参试的其它药物已经有仿制品上市。

       甚至连退伍军人事务署成本节约医疗系统业没有对利尿剂做出硬性规定，这是因为太多的医生将会提出例外要求。孟菲斯大学医学中心预防医学主任威廉 库什曼（William C. Cushman）博士如是说。也是Allhat指导委员会成员的库什曼博士称，利尿剂总体应用情况比他认为应有的情形“差得多”。

       克兰西博士称，她所在部门目前主要是依据保险记录来判断药物的情况。她说，尽管临床试验是判断的金标准，但存在费用昂贵和费时问题。 “你或许可以在你认为合适的时间来回答有关问题，但此时已经无关重要了。

来源：丁香园