PDE5抑制剂:改善血管内皮功能

南京军区南京总医院     商学军
 

       提要

       ※ 男性勃起功能障碍(ED)可为心血管疾病先兆,血管内皮功能障碍可能是二者发病的共同通路。

       ※ 5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂可有效治疗ED,其机制可能与血管内皮修复有关。

       ※ 动物试验表明,伐地那非能改善蛋白表达,修复受损的血管内皮。

       ※ 人体研究表明,伐地那非能改善血管内皮功能,可能对心血管疾病有潜在治疗作用。

       ※ 作为ED的治疗策略,PDE5抑制剂持续使用效果优于间断使用。

       勃起功能障碍(ED)是一种性功能紊乱状态,表现为勃起功能受损,膨胀体积和硬度不足,导致无法完成满意的性行为。美国40~70岁之间男性约有52%受到ED困扰。世界范围内ED患者可能超过1亿5千万,未来25年该数字还将翻番。最近研究表明,ED可能是心血管疾病的先兆。

       ED作为一种全球性健康问题逐渐引起广泛关注。其病因可能与血管内皮功能紊乱有关。血管内皮在调控血管张力和血流方面发挥重要作用,内皮功能受损与ED、高血压、动脉粥样硬化、高脂血症、糖尿病等一系列疾病密切相关。探索保护和改善内皮功能的机制、修复内皮功能可能成为治疗ED及心血管疾病的重要途径。

       磷酸二酯酶(PDE)是一组能水解cAMP和cGMP的酶。抑制海绵体平滑肌的5型磷酸二酯酶(PDE5)可增加cGMP含量,提高一氧化氮(NO)水平,导致血管扩张,改善器官血液供应。新近研究发现,PDE5抑制剂能改善勃起功能,规律用药效果优于按需服药,其机制可能与血管内皮功能修复有关。

       本文阐述一种新型PDE5抑制剂——伐地那非修复血管内皮功能的动物和人体研究结果。

       动物试验 伐地那非可改善糖尿病大鼠的ED症状及血管内皮功能

       既往研究表明,合并糖尿病的ED患者对PDE5抑制剂的治疗反应往往较差。为探索长期使用伐地那非能否改善海绵体组织的蛋白表达,从而预测糖尿病患者勃起功能的改善,布洛克等在糖尿病大鼠模型中进行了研究。

       研究者将链唑霉素诱发糖尿病的大鼠随机分为两组,在经过研究开始调整期(不予任何处理)4周后,分别给予安慰剂和伐地那非0.5 mg/(kg·d)连续6周,测量其勃起功能、组织形态、蛋白表达和组织蛋白成分表达水平的改变。

       结果提示,对照组糖尿病史为4周和10周的大鼠内压力(ICP)分别为(2085±143)cm H2O和(2218±164)cm H2O, 服用伐地那非1小时后压力分别为(3542±231)cm H2O和(2942±189)cm H2O(P< 0.05)。

       伐地那非组在用药6周后,末次用药1小时和20小时后ICP分别为(3223±193)cm H2O和(3321±189)cm H2O。与糖尿病史4周的大鼠相比,病史10周的大鼠在临时给予单次伐地那非后ICP增加幅度较小。

       免疫组化染色提示,每日用药组动物的组织中内皮和平滑肌细胞染色增加。蛋白检测发现,内皮细胞一氧化氮合酶(eNOS)和平滑肌α-肌动蛋白成分明显增加。长期接受伐地那非治疗的动物组织中蛋白表达量也增加。伐地那非可有效治疗糖尿病诱导的ED,长期服药可达到最大疗效,且无明显副作用。

       研究还发现,患糖尿病10周的大鼠比患病4周的大鼠血液甘油三酯含量更高,伐地那非治疗组动物较对照组动物血脂水平降低,与以往发表的研究结果相一致。另外有研究证实,PDE抑制剂可通过增加cAMP 和 PKA 信号水平来改善内皮功能,并降低血中甘油三酯水平,但其调节血脂的作用会产生怎样的临床意义仍待进一步研究。

       大量证据支持,内皮细胞损伤是糖尿病相关性ED的主要病因。该研究通过免疫组化和蛋白印迹检测发现,糖尿病动物的海绵窦内皮层明显缺失、蛋白含量下降,而每日接受伐地那非治疗的动物内皮和平滑肌均得到修复。与对照组相比,接受(暂时或长期)伐地那非治疗的大鼠海绵体内压力显著提高。

       该研究首次在糖尿病动物模型中证实长期使用伐地那非可改善内皮功能,并且初步阐明了其分子机制。有助于进一步研究糖尿病患者长期使用伐地那非的意义。

       人体研究 伐地那非可修复受损血管内皮,此疗效并不仅限于海绵体血管

       梅佐等开展了一项临床研究,检测伐地那非对于健康男性和不同形式ED患者海绵体动脉和肱动脉内皮功能的影响。

       这项前瞻性、双盲、安慰剂对照研究共纳入135例ED患者和30名健康志愿者。患者平均年龄为(51.0±14.2)岁,ED病史至少 6个月[0.5~7年,平均(1.8±2.0)年]。健康志愿者平均年龄为(52.1±11.6)岁,性功能正常。所有受试者与配偶关系稳定,未接受过治疗且未服用硝酸酯类药物。

       ED患者和健康对照者均被随机分入伐地那非治疗组(每日口服20 mg)或安慰剂组,服药前和服药后1小时接受海绵体动脉直径变化检测(即NO释放试验)及肱动脉内皮依赖的血流介导扩张(FMD)检测。

       结果显示,用药之前,两组患者海绵体动脉直径增加百分比(PICAD)和FMD 无明显差异。用药后,伐地那非组患者PICAD和FMD较基线水平显著增加(P<0.001),而安慰剂组患者变化很小(分别为3.6对0.1,P<0.001和20.3对0.5,P<0.001)。这表明,口服伐地那非能显著提高海绵体动脉和肱动脉的内皮依赖性血管扩张程度。

       同时,研究显示内皮功能改善的程度与其基础状态有关。血管性ED患者内皮依赖性血管扩张功能的基线水平远低于其他组,伐地那非对该组患者的作用也最显著。血管性ED患者PICAD幅度显著高于非血管性ED患者(P=0.007)、心理性ED患者(P<0.001)及对照者(P=0.001)。血管性ED患者肱动脉FMD变化值也最显著,与对照组相比有显著性差异(P=0.035)。

       研究还显示,患者的PICAD基线水平值与其服用伐地那非后增加值呈负相关,其治疗前肱动脉FMD水平与服用伐地那非后的改善程度也呈负相关(r值分别为-0.57 和-0.55)。该结果与赫尔考克斯等对西地那非的研究结果相一致。后者曾报告,冠心病患者或有严重内皮功能障碍的患者经治疗后,其内皮依赖性冠状血管反应和血管舒缩的改善程度比健康人群更明显。

       对此可能的解释是,PDE5抑制剂能抑制平滑肌细胞中cGMP降解,使NO介导的血管扩张程度增加,从而改善内皮功能。在功能正常的内皮中,NO释放量已接近正常上限,增加细胞内cGMP无法进一步提高NO作用效果,但对于功能障碍的内皮,平滑肌内cGMP浓度上升却能激活上述信号通路,明显提高血管扩张程度。

       一些临床研究也证实其他PDE5抑制剂能改善心血管疾病高危人群的内皮功能,且长期持续服药效果优于间断服药。药物的改善作用不仅局限于**组织,而是作用于全身血管,因此可能对一些心血管疾病有潜在治疗作用。

       小结

       伐地那非可修复受损的内皮功能。PDE5抑制剂不仅能治疗ED,而且可能对其他与内皮功能障碍相关的心血管疾病有潜在治疗价值。长期持续服药效果优于间断服药。
 

来源：中国医学论坛报