从ACCOMPLISH看ACEI循证之路

从ACCOMPLISH看ACEI循证之路
联合降压成趋势 终点获益是关键

       2008年12月4日,《贝那普利联合氨氯地平或氢氯噻嗪治疗高危高血压患者》一文在《新英格兰医学杂志》[N Engl J Med 2008, 359(23): 2417]发表,公布了联合治疗预防收缩期高血压患者心血管事件临床试验(ACCOMPLISH)的最终结果。

       12月13日,北京诺华制药有限公司举办了“从ACCOMPLISH看血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)循证之路”论坛和中国高层专家研讨会。在上午的论坛和下午的高层专家研讨会中,北京大学人民医院徐成斌教授和高血压联盟主席刘力生教授分任会议主席,ACCOMPLISH研究数据和安全性监测委员会主席亨利·布莱克(Herry R Black)教授应邀介绍了该研究最新结果,北京大学人民医院孙宁玲教授和上海第二医科大学附属瑞金医院王继光教授也分别发表了精彩演讲。

       ACCOMPLISH研究是全球首个以肾素血管紧张素系统抑制剂(RASI)为联合治疗核心、以心血管事件为终点的国际临床试验,证实以贝那普利(洛汀新??)为基础的联合治疗能有效控制血压,血压达标率高达75.4%,是目前为止所有多中心临床试验中血压控制率最高的。该研究提示以RASI为基础的联合治疗是更为积极有效的血压管理策略,为今后高血压治疗指南的修订提供了依据。

       数据分析和流行病学调查:高血压为首要死亡原因

       2000年全球死亡率统计表明,无论是发展中国家还是发达国家,高血压都是首要死亡原因。2005年的调查表明,高血压是全球30岁以上患者最主要的总心血管死亡危险因素和最重的疾病负担。随着人口日趋老龄化,高血压患病率也将增加。美国一项研究表明,65岁以上人群患高血压的危险是18~30岁人群的27.35倍。

       尽管高血压的治疗已有改善,但是血压控制率仍不理想,尤其是老年人和特殊种族群体。前瞻性研究合作组(PSC)发表在《柳叶刀》(Lancet 2002,360:1903)杂志的文章提出,从中年到老年人,血压≥115/75 mmHg显著并直接与血管性死亡和总死亡线性相关。该文章对61项包括100万人进行的前瞻性荟萃分析表明,平均收缩压每下降2 mmHg,缺血性心脏病(IHD)死亡危险降低7%,脑卒中死亡危险降低10%。而血压每升高20/10 mmHg,心血管死亡危险将增加1倍。

       药物研究和指南推荐:联合治疗降压优势凸显

       近70年来,噻嗪类利尿剂、钙离子拮抗剂(CCB)、β受体阻滞剂、ACEI、血管紧张素受体拮抗剂(ARB)这5类抗高血压药物相继出现,成为目前单药治疗推荐药物。而多年来,从最初的高血压治疗目标到目前的最佳治疗方案及高血压预防等问题,人们都进行了大量临床研究。多项研究证实,降压能够显著降低卒中、冠心病等事件的发生危险。药物联合治疗的优势是可通过互补的作用机制增加疗效,使血压快速达标,减少不良反应,保持更长的作用时间。固定剂量组合将有更好的依从性,并与简单合用2种药物相比可减少费用。

       美国预防、检测、评估与治疗高血压全国委员会第七次报告(JNC7)强调,血压高于治疗靶标20/10 mmHg或以上的高血压患者应当考虑起始联合治疗。欧洲心脏病学会/欧洲高血压学会(ESC/ESH)指南也指出,单药只能使有限数量患者达标,大多数患者都需使用2种及以上药物才能使血压达标。

       药物联合降压方案众多,如ACEI+CCB、ARB+噻嗪类利尿剂、小剂量β受体阻滞剂+噻嗪类利尿剂、ARB+CCB、直接肾素抑制剂(DRI)+噻嗪类利尿剂等。高危高血压患者的治疗趋势是联合用药。但目前尚没有充分的证据表明哪种联合治疗方案最佳。

       联用方案比较性研究:贝那普利+氨氯地平达标率高、心血管事件显著减少

       ACCOMPLISH研究旨在明确贝那普利+氨氯地平在降低心血管事件发生率方面的疗效优于贝那普利+氢氯噻嗪。与其他研究不同的是,该研究是第一项初始联合治疗预防高危高血压患者心血管事件的研究。亨利·布莱克教授表示,ACCOMPLISH研究具有里程碑意义,将有可能改变临床实践策略。

       该研究入组11506例患者,平均年龄68.4岁,其中50%肥胖、60%患糖尿病、18%患有慢性肾病(CKD)、97.2%已接受降压治疗。患者分别接受贝那普利+氨氯地平或贝那普利+氢氯噻嗪治疗。主要终点是由心血管原因死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、因心绞痛住院、心搏骤停后复苏以及冠状动脉血运重建组成的复合终点。经过平均30个月的治疗后,数据和安全监测委员会观察到两组主要终点有17%的差异,超出了预设的终止界限,在平均随访36个月后研究被提前终止。

       研究结果显示,基线血压相似的两组患者血压降幅也相似。贝那普利+氨氯地平组血压控制率从37.7%增至75.4%。贝那普利+氢氯噻嗪组血压控制率从37.0%增加至72.4%。贝那普利+氨氯地平组主要终点事件较贝那普利+氢氯噻嗪组显著减少20%(P<0.001)(图1)。贝那普利+氨氯地平组心血管死亡、非致死性心梗、卒中复合终点发生率降低21%(P=0.002),心血管事件次要终点发生率降低17%(P=0.002)(图2)。两组充血性心衰住院率相同。对于分析的所有亚组,除慢性肾病(CKD)外,均观察到有临床意义的主要终点和次要终点危险降低。两组总体安全性良好。

       总之,ACCOMPLISH研究使用联合治疗达到了很高的血压控制率,为减少高血压患者的心血管危险提供了新的治疗选择。其结果为ACEI+CCB作为起始联合治疗提供了有力证据,将挑战目前指南推荐的以利尿剂为基础的治疗方案。

       ■专家观点:ACCOMPLISH研究用证据说话

       1. ACCOMPLISH研究入选高危高血压患者,其结果是否能应用于较低危患者?

       亨利·布莱克:临床试验一般都选择特定的患者和特定的药物,能明确的仅仅是该研究得到的证据。不能假设这是类效应,也不能假设其结果可应用于所有人群。推荐以利尿剂为基础的联合方案不是基于证据,而是基于经验。现在我们证实贝那普利+氨氯地平疗效优于贝那普利+氢氯噻嗪,意味着降压有了更好的选择。

        2. ACCOMPLISH研究中期结果与最终结果为何有差别?

       亨利·布莱克:近期在《新英格兰医学杂志》发表的结果是最终结果。研究在2008年2月终止,同年3月在美国心脏病学会(ACC)公布的中期结果并没有收集到所有数据。在对全部数据进行分析后,最终结果稍有变动,两组的血压控制率由78.5%和81.7%变为72.4%和75.4%。

        3. 对ONTARGET研究、ALLHAT研究和ACCOMPLISH研究的不同结果做何解释?

       亨利·布莱克:降压联合降脂治疗预防心脏事件研究(ALLHAT)最初设计为单药起始治疗,在后续治疗时可加入另一种药物,多数患者使用β受体阻滞剂作为第二种药物,而ACCOMPLISH研究开始就进行联合治疗。另外,ACCOMPLISH研究患者的病情比ALLHAT研究患者更严重。

       对于一个认为血压起决定作用的人来讲最感到惊奇的是,ACCOMPLISH研究中血压相同的患者转归却不同,而替米沙坦单用或与雷米普利联用全球终点研究(ONTARGET)中血压的差异并没有导致患者转归的不同。这可能将挑战血压降低与事件的重要关系及利尿剂作为最常用降压药的理念。

来源：中国医学论坛报