探索·回归 2008血脂干预探索指引动脉粥样硬化防治理性回归

探索·回归 2008血脂干预探索指引动脉粥样硬化防治理性回归

       2008年心血管领域研究频起波澜,其中,多项临床研究对调脂治疗进行了探索,其结果为临床医生深入思考调脂治疗提供了新证据和新思路,促进了动脉粥样硬化防治的理性回归。

       新年伊始,“关注心脑、瞩目2009”全国心血管专家会在京举行。知名心血管病专家陆国平教授、赵水平教授和陈红教授等在会上对2008年血脂领域多项研究进行了深入剖析。诸骏仁教授、高润霖院士、胡大一教授和吴平生教授的精彩主持和点评亦令人印象深刻。

       低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)是动脉粥样硬化性疾病的重要可干预性危险因素,而他汀类药物(简称他汀)已被证实是目前抗动脉粥样硬化的基石。医学探索的脚步从未停止,是否还有其他药物具有抗动脉粥样硬化的良好疗效?他汀是否可以在更广泛人群中得以很好地应用?伴随着这些问题, 2008年血脂研究领域探索之门徐徐开启。

       探究 抗动脉粥样硬化新途径

       ENHANCE研究(随机双盲研究)纳入720例杂合子家族性高胆固醇血症患者,并将其随机分入治疗组(依折麦布10 mg+辛伐他汀80 mg)或对照组(辛伐他汀80 mg+安慰剂)。平均随访2年后结果显示,尽管治疗组的LDL-C水平下降幅度显著高于对照组,但两组患者的颈动脉内膜-中层厚度(IMT)、心血管事件及治疗相关不良事件发生率无显著差异。ENHANCE研究与7年前的ASAP研究(前瞻性随机双盲研究)相比,两项研究的首席研究者、设计方案和入选人群均相同,但结果却迥然相异。ASAP研究发现,与阿托伐他汀10 mg标准治疗相比,阿托伐他汀80 mg强化治疗在降低LDL-C水平的同时,逆转了动脉粥样硬化斑块。

       启示 《新英格兰医学杂志》发表述评,认为在目前新型治疗药物出现之前,他汀仍然是抗动脉粥样硬化的基石,可应用至可能的最大剂量。

       探索 他汀类药物治疗新人群

       GISSI-HF研究(前瞻性随机对照研究)纳入4574例年龄18岁以上、纽约心功能(NYHA)Ⅱ~Ⅳ级、已接受理想药物治疗的症状性心力衰竭(心衰)患者,并将其随机分入瑞舒伐他汀10 mg/d或安慰剂组。随访3.9年后,两组的一级终点事件发生率无显著差异。GISSI-HF研究是继2007年CORONA研究(评估他汀用于心衰的治疗效果)之后,又一个得到阴性结果的研究。

       启示 GISSI-HF研究再次证实,他汀用于心衰治疗,虽然可显著改善血脂水平,但无法显著改善终点事件。他汀对心衰的影响可能有着更复杂的机制,尚需深入探讨。GISSI-HF研究得出阴性结果的可能原因为,既往流行病学资料显示,在心衰死亡原因中,心肌梗死致死比例很小,而他汀仅为抗动脉粥样硬化性疾病药物,而并非降低死亡率的药物。

       基于“血脂异常和慢性炎症参与主动脉瓣狭窄发生发展”和“降脂和抗炎效应可能有助于延缓主动脉瓣狭窄进展”这两个假说,SEAS研究(首项针对主动脉瓣狭窄患者的大规模随机研究)满载着人们对他汀治疗主动脉狭窄的期望横空出世。SEAS研究纳入1873例年龄为45~85岁的主动脉狭窄患者,随机给予依折麦布(10 mg)联合辛伐他汀(40 mg)或安慰剂治疗。平均随访4年后,与安慰剂相比,虽然治疗组的LDL-C水平显著降低了61%,但依折麦布和辛伐他汀强化降脂治疗未显著降低大血管事件发生率,仅减少了主动脉瓣狭窄患者的缺血性心血管事件。

       启示 《新英格兰医学杂志》发表述评说,依折麦布和辛伐他汀强化降脂无法改变主动脉瓣狭窄患者的病情进展,新的干预目标尚需探索。

图1 TNT研究冠状动脉疾病(CHD)/CKD/糖尿病亚组分析结果

表1 JUPITER研究人群基线特征
 

回归 抗动脉粥样硬化 减少心血管事件

       TWINS研究[血管内镜和血管内超声(IVUS)同时评估研究]和一系列TNT研究(随机双盲研究)亚组分析结果为他汀在冠心病二级预防中的作用积累了临床证据。

       TWINS研究结果显示,他汀治疗可大幅降低LDL-C水平,治疗后血管内镜下斑块分级降低,提示斑块稳定性增加,同时IVUS检测的斑块体积显著缩小。该研究证实,早期他汀治疗可有效稳定甚至逆转斑块,减少心血管事件发生。

       2008年,诸多TNT研究亚组分析相继出台。冠状动脉疾病/慢性肾脏病(CKD)/糖尿病亚组分析结果证实,与阿托伐他汀10 mg治疗相比,阿托伐他汀80 mg强化治疗可使合并糖尿病、轻中度CKD的冠状动脉疾病人群发生主要心血管事件的相对风险降低35%(图1)。有/无慢性肾病亚组分析结果显示,与阿托伐他汀10 mg治疗相比,阿托伐他汀80 mg强化治疗可将合并CKD的冠状动脉疾病人群发生主要心血管事件的相对风险显著降低32%。心脏负担亚组分析结果证实,阿托伐他汀积极降胆固醇治疗5年,可持续降低冠心病患者的心血管事件风险。

       启示 基于TNT研究及其亚组研究结果,2008年美国心脏病学会/美国心脏学会(ACC/AHA)公布的《ST段抬高心肌梗死(STEMI)/非ST段抬高心肌梗死(NSTEMI)患者治疗质量评估建议》,进一步强调了他汀积极治疗的价值,将2006年指南中“出院时给予降脂治疗”改为“无论LDL-C水平高低,强调出院时应用他汀”。

       两项重要的荟萃分析证实了他汀对糖尿病和一级预防人群的治疗价值,JUPITER研究(随机对照研究)在他汀一级预防研究中亦备受关注。

       一项荟萃分析纳入14项他汀临床研究中的18686例糖尿病患者,平均随访5年后结果显示,LDL-C水平每降1 mmol/L,全因死亡率降低9%(P=0.02),主要血管事件发生率降低21%。他汀治疗5年,可使42/千例患者免于发生主要血管事件。另一项研究对20项他汀一级预防研究中的65261例患者进行荟萃分析后发现,他汀用于心血管疾病一级预防,可显著降低心肌梗死死亡率和多种心血管事件风险。

       启示 基于上述临床证据,2008年ACC/美国糖尿病学会(ADA)更新了糖尿病调脂策略,将糖尿病合并至少1个其他主要心血管危险因素者纳为极高危患者,强调应将LDL-C 水平降至70 mg/dl以下。

       JUPITER研究结果显示,他汀可将LDL-C水平不高、但C反应蛋白(CRP)水平升高人群(表1)的心血管事件和死亡风险显著降低44%。

       启示 《新英格兰医学杂志》发表述评说,在扩展他汀一级预防治疗前,需要更多临床证据。基于对传统危险因素的评估,对中危个体可考虑检测CRP以指导治疗。JUPITER研究证实了他汀抗动脉粥样硬化的价值,兼有降低LDL-C水平和抗炎作用的他汀仍是目前抗动脉粥样硬化的最有效干预手段。

       2008年关于他汀安全性的探索再添新章。

       一项研究发现,肝酶升高、非酒精性脂肪肝、丙肝、肝硬化、肝移植和肝癌患者可从他汀治疗中获益,且不良事件风险并未增加。在《新英格兰医学杂志》上发表的另一项研究从分子遗传学水平对他汀的安全性进行了探索。结果显示,他汀介导的肌病可能与SLCO1B1基因(位于第12号染色体)变异相关,明确SLCO1B1基因型可能将使他汀治疗更加安全和有效。

       2008年对抗动脉粥样硬化新途径和他汀更多治疗价值的探索均未得到预期的结果,不免令人有些失望。但在从基础理论到临床实践的道路上,作为“试金石”的循证医学证据指引了抗动脉粥样硬化诊治之路的理性回归,还他汀治疗价值的本质——抗动脉粥样硬化,减少心血管事件。

      目前,他汀仍是抗动脉粥样硬化治疗的基石,阿托伐他汀是目前循证证据最充分的他汀。在新的抗动脉粥样硬化手段出现之前,要更加充分和规范地应用他汀。
 

 
来源：中国医学论坛报