阻滞L-型钙通道——钙拮抗剂降压治疗取胜之道

阻滞L-型钙通道——钙拮抗剂降压治疗取胜之道
上海交通大学医学院附属瑞金医院心脏科     施仲伟
 

       钙拮抗剂又称钙通道阻滞剂,是最常用的一类降压药物,单独使用或与其他类型降压药物合用均有良好的降压效益。大量循证医学资料显示,阻滞L-型钙通道是钙拮抗剂治疗高血压有效、有益的取胜之道。

       一、钙拮抗剂阻滞L-型钙通道发挥血管扩张作用

       根据化学结构及药理特性的不同,钙拮抗剂分为苯烷胺类、苯噻硫卓类和1,4-二氢吡啶类,代表性药物分别为维拉帕米、地尔硫卓和硝苯地平。这些钙拮抗剂的共同药理学作用机制是阻滞L-型钙通道,从而减少细胞外 Ca2+内流,降低细胞内Ca2+浓度。细胞内Ca2+浓度是血管平滑肌收缩强度的决定因素之一,因此,Ca2+浓度降低后血管平滑肌松弛。钙拮抗剂主要影响小动脉和前毛细血管括约肌,对静脉平滑肌影响很小,所以主要减轻心脏后负荷,对前负荷影响不明显。钙拮抗剂对处于收缩状态血管床的扩张作用强于对非收缩状态血管,因此对血压水平较高的患者有较强的降压疗效。

       钙拮抗剂扩张冠状动脉,降低冠状动脉循环阻力,可用于治疗各种类型的心绞痛,尤其对冠状动脉痉挛引起的变异型心绞痛有显著疗效。不同种类的钙拮抗剂对各部位血管平滑肌的作用有明显差别,硝苯地平和非洛地平等对外周血管的作用最明显,尼莫地平和尼卡地平对脑血管作用最明显,对冠状动脉则以硝苯地平和地尔硫卓的作用最明显(表1)。

        二、 L-型钙通道阻滞剂降压疗效显著

       钙拮抗剂,特别是二氢吡啶类钙拮抗剂治疗高血压的大规模随机临床试验众多,这些试验表明钙拮抗剂适用于任何年龄或种族的高血压患者,能显著减少主要心血管事件和降低死亡率。这些试验使用的全是L-型钙通道阻滞剂。

       我国的上海老年高血压硝苯地平试验(STONE)是全球第一项评价钙拮抗剂疗效的大规模临床试验,对1632例老年高血压患者进行为期30个月的治疗显示,与安慰剂组相比,硝苯地平组的主要心血管事件发生率显著降低,卒中和严重心律失常发生率降低59%。国际硝苯地平控释片高血压治疗研究(INSIGHT)是第一项直接比较钙拮抗剂与“金标准”降压药物利尿剂疗效的前瞻性大规模临床试验,6321例高血压患者被随机分入硝苯地平控释片组和氢氯噻嗪-阿米洛利组,平均随访3年的结果显示,两组患者的血压同等程度显著降低,两组的主要终点事件发生率和总死亡率相似,证实了降压治疗的效益主要来自于降低血压本身。此外,与利尿剂相比,硝苯地平控释片能更好地逆转颈动脉内膜-中层厚度的增加,延缓冠状动脉钙化的进程,保护肾功能和减少新发糖尿病。

       在高血压患者中评价尼群地平、非洛地平或氨氯地平疗效的大规模临床试验(如Syst-Euro、Syst-China、STOP-2、ALLHAT、VALUE和FEVER等),进一步证实了钙拮抗剂长期治疗能显著降低高血压患者心肌梗死、卒中、心血管病死亡率和总死亡率。

       硝苯地平控释片治疗冠心病效果评价试验(ACTION)是在冠心病患者中评价钙拮抗剂安全性和有效性的第一项大规模随机临床试验,7665例慢性稳定性心绞痛患者接受平均4.9年的治疗,结果显示与安慰剂组相比,硝苯地平组的主要安全性终点事件发生率相同(P=0.86),主要心血管病事件发生率降低6%(P=0.26),死亡、心血管事件或操作率降低11%(P=0.0012),新发心力衰竭率降低29%(P=0.015),卒中或短暂性脑缺血发作率降低28%(P=0.0006),心绞痛住院率降低20%(P<0.001)。在伴有高血压的患者亚组中,硝苯地平治疗使主要疗效终点事件发生率降低13%(P=0.015)。ACTION试验的结果为钙拮抗剂治疗高血压的循证医学证据链添加了重要的一环。这一证据链显示,通过阻滞L-型钙通道发挥治疗作用的长效二氢吡啶类钙拮抗剂,确实能够安全有效地用于各类高血压患者(包括合并冠心病的患者)。

       三、其他亚型钙通道阻滞剂的降压问题

       钙通道为电压门控型通道,可分为L、N、P、Q、R和T六个亚型。L-型钙通道普遍存在于除血小板之外的各种细胞,严格意义上的钙通道阻滞剂即指L-型钙通道阻滞剂,特别是二氢吡啶类钙拮抗剂。其他几种亚型钙通道主要分布于脑和神经细胞,T-型通道也分布于心脏起搏细胞和血管平滑肌细胞。随着电生理研究的深入,近年来陆续有几种T-型或N-型钙通道的阻滞剂问世。

       有专家根据离体灌注肾试验中出、入球小动脉扩张的比率,把钙拮抗剂分成三组(Circ Res, 2007, 100:342-353):第1组为L-型钙通道阻滞剂,包括硝苯地平、氨氯地平、西尼地平和普拉地平,主要扩张入球小动脉;第2组为尼伐地平、马尼地平和贝尼地平,同时扩张出、入球小动脉,但扩张入球小动脉作用相对较强;第3组为T-型钙通道阻滞剂,包括依福地平、米贝拉地尔、阿雷地平和NiCl2,强力均等地扩张出球和入球小动脉。他们提出,T-型钙通道阻滞剂米贝拉地尔和依福地平能同时扩张入球和出球小动脉,有肾脏保护作用,故治疗高血压的疗效将优于现有的L-型钙通道阻滞剂。这种说法有证据吗?让我们简单回顾一下米贝拉地尔的故事。

       米贝拉地尔是被研究最多的一种T-型钙通道阻滞剂,它能阻滞L-型和T-型钙通道,但主要作用于T-型钙通道。动物试验显示,米贝拉地尔的降压和抗心绞痛作用强大,且无负性变力或正变时不良反应。小样本短期临床观察也提示米贝拉地尔耐受性良好,与大多数常用药物之间无不良相互作用。尽管缺乏大规模临床试验的资料,但是有关T-型钙通道阻滞剂优越性的炒作迷惑了许多专家,米贝拉地尔于1997年8月起在美国、中国等53个国家被批准用于治疗高血压。随后,因被发现与其他许多药物有严重甚至致死的相互作用,米贝拉地尔被迫退出市场,从隆重推出到黯然下课历时不足1年。米贝拉地尔沉浮的教训值得记取,它不但表明药物在上市之后仍然需要继续监测,而且强调了在新药审批过程中,起决定作用的应该是随机临床试验的结果,而不是动物试验数据和假定的作用机制。不无讽刺的是,当年米贝拉地尔在绝大多数发达国家中轻易地通过了新药审批而上市,只因为资料不全在斯里兰卡药物管理局遭到了唯一拒绝。

       米贝拉地尔的唯一一项大规模随机临床试验为心力衰竭死亡率评估研究(MACH-1),其假设是可扩张血管而无负性变力作用且不激活神经激素系统的米贝拉地尔能够降低心力衰竭患者的死亡率。试验入选2590例慢性心力衰竭患者,随机分组接受米贝拉地尔或安慰剂治疗3年。结果显示,与安慰剂组相比,米贝拉地尔组患者的总死亡率增加14%(P=0.093)。显然,米贝拉地尔理论上的优势未能转化为临床效益。

       除米贝拉地尔外的其他T-型钙通道阻滞剂如依福地平等虽已问世多年,但从来没有进行过任何稍具规模的随机临床试验。它们是典型的跟风药物(me-too drugs),只要能证明有降压作用,还有钙通道阻滞效应,就可以借助类效应概念而躺在传统L-型钙通道阻滞剂的树阴底下乘凉。笔者认为,类效应概念不应轻易用于临床实践,因为降压药物并不紧缺,而患者利益高于一切。一种新药只有在其能否减少主要心血管病事件被阐明后,才可用于治疗高血压患者。

       即便从纯学术的角度来看,T-型钙通道阻滞剂单独使用能否有效降压的问题并没有真正解决。例如,莫斯曼格(Moosmang)采用最新的基因敲除技术进行研究,发现所谓T-型钙通道阻滞剂米贝拉地尔的降压效应实际上是通过L-型钙通道CAV1.2来调节的。有人甚至怀疑T-型钙通道是否确实存在。例如瓦索尔(Vassort)等最近报道,随着研究技术的进步,心肌细胞中原被认为泾渭分明的T-型钙通道的Ca2+流(ICaT)和L-型钙通道的Ca2+流(ICaT)已经变得难以区分,ICaT是否确实存在可能需要重新论证(Cell Calcium, 2006, 40:205-220)。

       ■ 结语

       基础研究常常有新的发现。这些发现必须经过反复推敲,去伪存真,才能造福于人类。因此,临床治疗学不能盲目快速跟进,必须踏踏实实地走循证医学道路。T-型或其他亚型钙通道阻滞剂的研究还很肤浅,其中米贝拉地尔已告失败,其他几种药物没有进行过临床试验。现有的钙拮抗剂如硝苯地平控释片等都是L-型钙通道阻滞剂,它们通过大量的随机临床试验证实了自身的降压效果,又能显著减少心血管病事件,是治疗高血压的主打药物。

来源：中国医学论坛报