亮点荟萃 启示不断--RECORD研究细品精读

第二军医大学长海医院     邹大进
 

       随着罗格列酮心血管预后评价及糖尿病血糖调节研究（RECORD研究）结果在第69届美国糖尿病学会（ADA）科学年会上的揭晓，罗格列酮再次成为了当前学术界关注的焦点。RECORD研究不但证实了罗格列酮的心血管安全性与传统降糖药（二甲双胍或磺脲类）相比无显著差异，而且再次验证了该药长达5.5年之久的降糖疗效。然而，作为一项随访时间长、样本量大的随机对照开放性研究，RECORD研究所提供的信息远远不止这些， 不少研究结果呈现的亮点应该引发临床医生的思考。

       亮点1 阳性对照提高结果可信度

    　既往已有前瞻性研究（PROactive）评价了吡格列酮对2型糖尿病患者大血管事件的影响，该研究于2005年10月8日在《柳叶刀》（Lancet）杂志上发表。结果显示，吡格列酮对大血管事件发生率的影响与安慰剂相比无显著差异。然而，RECORD研究与PROactive研究在试验设计方面存在明显不同：前者选用有心血管保护作用的传统降糖药——二甲双胍和磺脲类药物作为阳性对照，而后者仅采用安慰剂。

      RECORD研究的设计具有以下优点：①更符合伦理要求，易获得受试者的知情同意，有助于招募受试者；②更有助于完成大样本量研究，并减少由于缺乏药物作用而退出研究的受试者数量；③若研究结果表明受试药优于阳性对照药，基于对阳性对照药疗效及安全性方面的认识，则更能肯定受试药的疗效及安全性。从2型糖尿病治疗的伦理学要求出发，随机及阳性药物对照试验通常较安慰剂对照试验能最大限度地减少受试者及研究者的偏倚，因此RECORD研究所得结果的可信度更高。
 
       亮点2 降低卒中风险的潜能更益于我国患者

       对RECORD研究次要终点进行分析后发现，罗格列酮组卒中发生例数少于对照组（46例对63例），提示罗格列酮有降低卒中风险28%的优势，但这优势尚未达到显著差异。

       无独有偶，在第69届ADA科学年会上同期公布的2型糖尿病旁路血管成形血运重建研究（BARI 2D）的亚组分析也表明，以罗格列酮为代表的胰岛素增敏剂显示出对冠脉旁路移植术（CABG）患者的积极影响，该组患者卒中发生率仅为18.7%，而药物治疗组为32.0%。既往美国食品与药品管理局（FDA）咨询委员会就罗格列酮心血管安全性发表的纪要中也曾指出，综合分析所有早期研究结果表明，罗格列酮能显著降低卒中发生率约50%，可见罗格列酮对卒中的有益影响不是RECORD研究的偶然发现。

    　众所周知，我国是卒中高发国，年发病率为185~219例/10万人，估计每年新发卒中有200万人，约150万人死于卒中。卒中已成为我国人群第二位致死原因及第一位致残原因，且每年用于卒中治疗的费用约为120亿元，为国家和家庭带来了沉重的经济负担。基于上述实际情况，罗格列酮减少卒中获益的趋势对于我国患者显得尤为重要。

      此外，近期发表于《美国心脏病学会杂志》（J Am Coll Cardiol）的一项加拿大研究——STARR研究也发现，对于糖耐量受损和（或）空腹血糖受损但不合并心血管疾病及糖尿病者，给予雷米普利平均治疗3年，颈动脉内膜中层厚度（CIMT）未发生明显改变，而罗格列酮可适度延缓CIMT进展。罗格列酮具有潜在抗动脉粥样硬化的作用或许能在一定程度上解释该药降低卒中发生率的原因，但其中的具体机制有待大量深入研究来阐明。

      亮点3 基线缺血性心脏病或可预测预后

      部分入选RECORD研究的患者在基线时就合并包括缺血性心脏病、卒中、短暂性脑缺血发作、周围动脉疾病、心力衰竭在内的心血管疾病。对预先设定的不同亚组进行分析后表明，除外缺血性心脏病这一基线特征，其他基线特征不会对主要终点产生显著影响。缺血性心脏病与主要终点有相关趋势（P=0.055），基线合并缺血性心脏病的罗格列酮组患者似乎较对照组的主要终点事件发生例数更多。然而，对于随机入选罗格列酮组的患者而言，基线时是否合并稳定性心绞痛或心肌梗死史不会升高主要终点事件发生风险。

      当前观点认为，基线时合并缺血性心脏病的患者接受罗格列酮治疗时应谨慎，注意随访用药后情况，以便及时调整药物剂量及治疗策略，但既往无缺血性心脏病史的2型糖尿病患者用罗格列酮治疗似乎存在减少心血管死亡和住院的趋势。

      亮点4 微血管并发症减少趋势带来希望

      微血管并发症是导致糖尿病患者死亡和伤残的主要原因，严重危及患者生命及生活质量。RECORD研究体现了罗格列酮长期有效的降糖疗效，再次验证了糖尿病终点转归进展试验（ADOPT）结果。虽然该研究没有预设对微血管终点进行分析，但英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）结果已证实，改善血糖控制有利于减少包括肾功能衰竭和视网膜病变在内的微血管并发症。

      在RECORD研究中，罗格列酮组患者任意眼部事件（糖尿病相关视网膜病变、白内障摘除术或失明）及任意足部事件（新发足部溃疡）发生率均低于对照组患者（分别为1.9%对2.3%，以及0.9%对1.3%，表2），且罗格列酮有减少微量白蛋白尿的趋势。

      虽然上述结果只基于初步分析的数据，最终结果尚不确定，但这些可喜的发现无疑为糖尿病患者带来了更多希望。

      亮点5 减少胰腺肿瘤尚待验证

      RECORD研究所观察的严重不良事件不仅包括心血管领域，而且还涉及恶性肿瘤（如膀胱癌、前列腺癌、直肠癌）及感染等。结果表明，罗格列酮组患者总体肿瘤发生率与对照组相比无显著差异，但前者胰腺癌发生率＜0.1%，显著低于对照组（0.6%）。这个发现或许纯属巧合，但既往FDA国家毒理学研究中心拉特纳森赫（Ratnasinghe）等报告，12.8万例年龄≥40岁的男性2型糖尿病患者接受噻唑烷二酮类药物（TZD，包括罗格列酮和吡格列酮）治疗后，总死亡率及死于肺癌的危险均显著下降。由于与TZD结合的过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）可诱导细胞凋亡，因此研究者推测，它可能也抑制了肺部肿瘤的生长。

      虽然上述初步研究结果无法证实罗格列酮是否真正存在减少肿瘤的益处，有待循证医学的进一步探索给出答案，但这至少打消了罗格列酮与癌症相关的疑虑。

      结语 RECORD研究作为一项万众瞩目的大型临床研究，不仅解开了罗格列酮心血管安全性的疑虑，更为推动2型糖尿病治疗提供了许多有价值的循证医学证据。或许部分证据目前尚未得到相应确切的结论，但它们无疑能为2型糖尿病治疗的临床实践和基础研究带来有益的启示。
 

来源：中国医学论坛报