浅谈心房颤动的药物治疗-1

浅谈心房颤动的药物治疗-1
杨延宗
大连医科大学附属第一医院心内科

       心房颤动(简称房颤)是最常见的心律失常，房颤人群在美国高达230万，欧洲高达450万，而中国可能高达近千万。并且随着老龄化社会进程的加快（目前我国60岁以上的人口已经突破1.5亿，占总人口的11.6%），房颤患者将有进一步明显上升，因为60岁以上人口的房颤发生率达到3.8%, 而80岁以上达到了9%。房颤对患者身心的巨大影响以及并发症（卒中、心衰、猝死等）所导致的庞大社会和经济负担使得人们对彻底征服这一世纪顽疾时刻充满着期待。尽管目前我们离这一时刻还有很远的距离，但是经过了数十年人们对房颤从基础到临床全方面的不懈探索，已经对其发病机制、相关病因、临床转归和治疗策略等有了全面和深入的认识，尤其在临床处理策略的选择方面有了初步的共识。因此，在临床上规范和合理选择房颤治疗的有效策略，认真和充分掌握好每一策略的精髓，对所选策略中的各个环节负责任的进行“益处”最大化，是我们每一位心血管病临床医生的责任。

       在2001年美国心脏病学学院/美国心脏学会/欧洲心脏病学学会曾共同发布了《ACC/AHA/ESC房颤控制指南》，06年进行了更新；同样，中华医学会心电生理和起搏分会8年前也制定了《心房颤动：目前的认识和治疗建议》，去年也进行了更新，这些更新后的内容充分反映了近年来房颤基础与临床研究的进步。而这些进步是基于对房颤发生和维持机制认识的不断深入，新的治疗方法，尤其是导管射频消融治疗技术的出现和成熟以及许多新的相关循证医学研究证据不断出现的基础之上的，尽管导管射频消融技术现在仍然存在一些问题，例如仍有一次消融后较高的复发率，仍然对于持久性房颤缺乏统一和有效的消融策略，仍然对于消融后出现的相关性房性心律失常缺乏应对措施等，然而，在这一技术临床应用过程中观察到的各种房颤相关电现象、消融对房颤远期有效控制的资料等都为我们正确认识房颤发生和维持中的主要机制和确立房颤是可控制、可治愈疾病的概念提供了有利的证据。随着目前在消融新能源的研发（激光、超声、冷冻、高能聚焦）、消融导管的操控（机器人、磁导航）以及如何准确确定靶点（CFAE自动识别系统）等方面研究的深入，我们相信导管消融技术终将成为治疗房颤更为简单、成熟、有效和可广泛应用的方法。

       在人们对指南中导管射频消融治疗地位的上升和这一技术的应用前景感到鼓舞和乐观的同时，对指南中药物治疗部分的 “老面孔”却感到困惑，对房颤药物治疗“美好明天”的期待值也正在下降。然而，在药物治疗仍然是绝大多数房颤治疗基础和主线的今天，我们必须在选好治疗策略的同时要了解好药物、选择好药物、用好药物。以下结合文献就目前房颤药物治疗的一些相关问题做一讨论，供各位同道指正。

        一、关于房颤的节律控制和频率控制策略选择

       房颤临床处理的基本策略数十年没有根本性的改变，即恢复并且维持窦性心律（节律控制）或者维持房颤心律而控制心室率（频率控制）以及抗凝治疗。目前除了成功进行导管射频消融治疗有效控制房颤复发后关于是否坚持抗凝治疗仍有争议之外，对采用药物治疗策略者不管节律控制还是频率控制，抗凝治疗需长久坚持这一条已有共识，尤其是有高危卒中危险因素者。然而对房颤的节律控制还是频率控制之争却久没平息。当然，采取何种治疗策略根本上还应该取决于房颤的类型、年龄、病史的长短、心房大小、相关症状的严重程度、相关疾病的类型和程度以及影响治疗方案选择的其他因素等。其中与房颤相关症状的严重程度如何往往对于临床医生选择节律控制策略的影响权重很大。但是实际上导致房颤患者相关症状的原因确定常较困难，例如心悸、呼吸困难、头昏或晕厥一般与过快和不规则的心室率有关，应用房室结阻滞剂减慢心室率可减轻或消除这些症状，对这些患者可以采取心室率控制策略。但有些患者即使心室率得到控制仍有运动耐量的下降或全身无力等症状，其原因就可能与心房机械泵血功能的丧失有关。而伴有高血压、左室肥厚、舒张功能障碍以及限制性心肌病的房颤患者，对房室顺序功能丧失导致的舒张充盈不足尤为敏感，因此症状就会更加明显，对这些患者更应该选择节律控制策略。

       关于节律控制和频率控制策略的孰优孰劣已有许多前瞻性随机的多中心研究，两项最有影响的试验，既AFFIRM和RACE研究确实并没有证实节律控制策略的优势，下面再让我们复习一下这两项试验。

       AFFIRM研究对象包括4000多阵发性和持续性房颤患者，随机分为抗心律失常药物治疗组和节律控制药物治疗组。所有患者一开始就均接受抗凝治疗，但在节律控制组如果窦性节律维持3个月以上可以停用华法令。结果在主要终点既总死亡率方面两组之间无明显差异，而节律控制组的总死亡率还有增加的趋势（5年总死亡率24% 对21%）。缺血性卒中的危险在节律控制组甚至还有升高的趋势，当然主要是在停用华法令的患者。这说明在有卒中高危危险的房颤患者，不管是节律控制组还是频率控制，都应该强调充分和持续的抗凝，因为可能出现的无症状房颤依然会导致血栓栓塞事件的发生。

       在RACE研究中，有522例以前接受过电复律治疗的持续性房颤患者随机分为了节律控制组和频率控制组。所有患者均接受抗凝治疗，但允许节律控制组患者在有效维持窦性心律1个月后选择停用华法令治疗。主要的联合终点包括心血管事件死亡、心衰、血栓栓塞并发症、出血、植入心脏起搏器或严重药物副作用。该试验在平均随访2.3年后显示，在预防死亡或降低死亡率方面频率控制组并不比节律控制组差。同样，与AFFIRM研究相似，节律控制组的血栓栓塞并发症发生率高于频率控制组，当然也主要与没有充分有效抗凝或停用抗凝药物有关。

       对于房颤伴心衰患者，最近也有一项多中心随机临床试验比较了两种治疗策略的影响。该研究包括1376名左室射血分数等于或低于35%的心衰患者，结果两组在心血管死亡率、所有原因的死亡率、中风和心衰恶化等方面均没有明显差别。

       然而，由于这些试验的节律控制组实际上并没有达到有效的窦性心律控制，例如RACE研究的窦性心律维持率在节律控制组只有39%，因此并不能得出窦性心律与房颤心律的预后两者相同的结论，只能说明在当前缺乏有效和副作用小的节律控制药物的情况下，对于房颤患者频率控制策略（加抗凝）也可作为医患双方都可接受的一种治疗选择，尤其对于症状较轻或没有症状的老年房颤患者（两项研究入选患者的平均年龄分别为70岁和68岁）。但是对于年龄较轻、症状明显、不伴有基础心脏疾病或者频率控制不能达标的患者，节律控制仍然应当是首选的治疗策略。

       二、用于频率控制策略的药物

       频率控制的目的是使得房颤时的心室率不管是在静息时还是在运动时都能在一个适当的范围，长期的心室率过快会导致心动过速性心肌病，而如果控制过度又会造成心室率的过慢，依然会引起心功能的下降。虽然心室率控制的范围仍缺乏一致的标准，但一般认为目标应该为静息时60~80次/分，运动时90~115次/分。要准确了解静息时和运动时的心室率，不能单凭就诊时的一份心电图，而是需要进行运动试验或24小时动态心电图检查。

       房颤时的心室率的快慢与房室结不应期、交感和副交感神经张力以及其本身的传导特性有关。能有效延长房室结不应期的药物都可以有效控制心室率，如β受体阻滞剂、钙通道拮抗剂和地高辛等都可单独或联合应用于房颤心室率的控制。其中β受体阻滞剂是最有效、最常用和常常单独应用的药物，尤其对于有高肾上腺素能状态表现的患者。在AFFIRM研究中，服用β受体阻滞剂的患者中有70%心室率控制达标，而在服用钙通道拮抗剂的患者中心室率控制达标者只有54%。因此，对于房颤患者可采用口服β受体阻滞剂进行心室率控制，其安全性和有效性已经得到证实。在心室率过快需要紧急控制时可采用静脉应用起效快的β受体阻滞剂，如艾司洛尔、美托洛尔、阿替洛尔。艾司洛尔还可持续静脉给药。在有心功能不全或血压偏低的患者开始应用β受体阻滞剂治疗时要慎重。索它洛尔虽然也具有β受体阻滞作用，并且可用于房颤发作预防和心室率控制，但是目前国内既缺乏经验也缺乏药源。

       一些非二氢吡啶类钙通道拮抗剂，如维拉帕米和地尔硫卓也可有效用于房颤时的心室率控制，尤其对于运动状态下的心室率的控制优于地高辛，和地高辛合用的效果也优于单独使用。尤其多用于无器质性心脏病或左室收缩功能正常以及伴有慢性阻塞性肺疾病的患者。其静脉给药起效很快（2~7分钟），但由于其药物半衰期很短，因此一般需要持续静脉滴注。

       洋地黄曾一直被认为是在紧急情况下控制房颤心室率的一线用药，但目前认为其效果并不如β受体阻滞剂和钙通道拮抗剂好。目前临床上多用于伴有左心衰时的心室率控制，也可在洋地黄基础上联合使用静脉地尔硫卓或作用快的β受体阻断剂。对由于有慢性心衰或低血压而不能耐受β受体阻滞剂或钙通道拮抗剂治疗的房颤患者可以选择口服地高辛进行心室率控制，但它对于运动时的心室率控制基本无效。如果患者多是采取静息状态（如不运动或卧床），也可单独应用地高辛进行心室率控制，但如要充分达标还需要与β受体阻滞剂或钙通道拮抗剂联合应用。此外，现在仍有许多医生将其用于房颤的转律，而实际上地高辛并不比安慰剂更有效。

       胺碘酮由于有β受体阻滞作用，故也可降低房颤时的心室率，但目前的指南认为其仅作为二线用药，而且不建议用于慢性房颤时的长期心室率控制。只是在其他药物控制无效或禁忌时、在房颤合并心力衰竭需紧急控制心室率时可首选胺碘酮与洋地黄合用。在房颤合并预激综合征旁道前传时也可作为首选应用。

       三、用于节律控制策略的药物

       如果需要或选择了基于药物的节律控制策略（另一种是基于介入治疗的节律控制策略），那么就应该尽早和尽快进行药物复律或直流电同步电复律治疗，其中房颤持续的时间是选择转律方法和时机的一个十分重要的因素。对于新发房颤因其在48小时内的自行复窦的比率很高（24小时内约60%），因此可先观察，也可采用普罗帕酮（450mg~600 mg）或氟卡胺（300mg，国内无药）顿服的方法，转复成功率为70%～80%，转复时间多在 4 小时内。 

       如果房颤已经持续大于48小时而小于7天者则需要在食道超声评价左房血栓的基础上尽早住院和复律，其中同步直流电击复律的成功率高达90%以上，如在电击复律前应用抗心律失常药物可提高复律成功率和降低复律后房颤早期的复发率，主要药物是普罗帕酮和胺碘酮，而其它药物如地尔硫卓、氟卡尼、维拉帕米等并不提高复律的成功率，对预防房颤复发的作用也不明确。

       用于静脉药物转律的有氟卡胺、多非利特、普罗帕酮、伊布利特和胺碘酮等，其成功率依所用药物而不同，也可达到50%，窦律恢复的时间一般在用药后1~5小时。如果药物转复失败应该尽快改为电复律。及时和有效复律一是可迅速消除症状、二是复律的成功率很高，三是可减轻心房电重构以防止房颤复发后趋于持续性。

       如果房颤发作持续时间超过一周（持续性房颤），最好应用电击复律，因为房颤一周后的自行转律机会很小，而药物转律的效果也大大降低。常用和证实有效的药物有胺碘酮、伊布利特、多非利特等。需要强调的是，此时不管采用那种方法转律，转律前都必须进行充分的三周抗凝（前3），转律后抗凝治疗还要至少持续4周（后4），抗凝强度必须稳定在2~3。当然，转律之前抗凝治疗的“前3”意味着房颤持续时间的延长，意味着心房电重构的加重，但这是否也意味着复律后房颤较易复发和复发后房颤的不易自行转复尚待进一步的研究。

       四、用于预防房颤复发的药物

       不管对于哪一种房颤，选择基于药物的节律控制策略就意味着复律后需要长期应用抗心律失常药物以减少或预防房颤的复发，使之能够维持稳定的窦性心律。因为成功转律后如果不用药，房颤的复发率很高，有文献报告一年的复发率可高达71%~84%。而规范应用药物后房颤复发率可以下降30%~50%。药物选择既要个体化，还要平衡好维持窦律的益处与抗心律失常药物副作用之间的利弊。

       关于胺碘酮：在房颤的节律控制策略中，胺碘酮不管是对房颤的转律还是预防房颤的复发都是最有效的药物，尤其与b－受体阻滞剂合用能有效降低心脏死亡、心律失常及猝死的相对危险。在一项对比较索它洛尔和胺碘酮预防房颤复发的临床试验中，665例持续性房颤患者随机分为胺碘酮组、索它洛尔组和安慰剂组，随访时间为1~4.5年。其中一年的房颤复发率胺碘酮组为48%、索它洛尔组为68%、安慰剂组为87%。一项加拿大房颤研究的结果也与之类似，403例患者分为胺碘酮组、索它洛尔组和普罗帕酮组，平均随访16个月后，房颤复发率在胺碘酮组为31%（有效率高达69%），而索它洛尔组或普罗帕酮组为63%。但因药物副作用而停药者胺碘酮组为18%，索它洛尔组或普罗帕酮组为11%。一项关于退伍军人心衰患者的抗心律失常治疗生存率研究显示，胺碘酮对于左室收缩功能不全患者有助于房颤的复律和窦律维持，而且能够降低患者总死亡率，也没有恶化心衰。尽管胺碘酮控制房颤复发的疗效较高，但由于存在潜在的严重副作用，如肺毒性、甲状腺功能异常、视神经和外周神经病变、胃肠道功能不良以及偶尔会导致尖端扭转性室速(TDP)，因此理论上对于没有其他抗心律失常药物禁忌症的房颤患者不建议把胺碘酮作为一线选择。但由于目前国内尚缺乏其他能够有效预防房颤复发的药物品种，也缺乏相应的临床应用经验，所以实际上胺碘酮一直是节律控制策略的一线用药，并且由于胺碘酮的致心律失常副作用发生率较低，因此在没有严重心脏传导系统疾病的患者不需要住院即可开始应用。

       关于普罗帕酮：普罗帕酮是国内应用最广泛的Ic类抗心律失常药物。根据2006年ACC、AHA和ESC发布的房颤治疗指南，对于没有器质性心脏病证据的房颤患者，IC类药物可以作为一线治疗。一些试验已经证实普罗帕酮和氟卡胺都有良好的耐受性、低毒性和相似的疗效。例如RAFT(The Rythmol Atrial Fibrallation Trial)试验入选房颤患者423例，，分为缓释普罗帕酮225mg、325mg和425mg三种剂量组，随访39周，结果显示安慰剂组的房颤复发率为69%，普罗帕酮225mg、325mg、425mg组的复发率分别为52%、42%、30%。另一项欧洲RAFT试验（European Rythmol/Rhymonorm Atrial Fibrillation Trial）的实验设计与RAFT类似，得出的结果也与之相同。在药物副作用方面，普罗帕酮425mg组的停药率明显高于其他剂量组）。普罗帕酮的常见副作用包括胃肠道症状（例如恶心）、轻度神经系统症状和转律后容易出现低血压和心动过缓。此外，IC类药物会将房颤转变为慢频率的房扑，如同时伴有房室结加速传导，则会出现1:1房室传导，心电图上显示为类似室速的极快频率的宽QRS心动过速（一般为250次/分左右），导致晕厥甚至猝死。因此，对于房颤时心室率很快而提示可能有房室结加速传导特性的患者，应用普罗帕酮转律的同时建议合用β-受体阻滞剂和钙拮抗剂。另外需要注意的是，由于普罗帕酮有潜在的负性肌力和致心律失常作用，因此对有心力衰竭或缺血性心脏病患者应避免使用。

       关于索它洛尔：索它洛尔一直是在欧美应用广泛的用于房颤转律和窦律维持的有效药物，但在中国只是五年前应用较为广泛，目前似乎由于安全性的顾虑等原因已经淡出了人们的视线。实际上索它洛尔由于既具有III类药物的钾通道阻滞作用，还是一种非选择性的β-受体阻滞剂，因此在有效预防房颤发作的同时，还可在房颤发作时起到控制心室率、减轻临床症状的作用。在与胺碘酮对照的几个房颤研究中，索它洛尔组的房颤复发率明显低于安慰剂组，只是略高于胺碘酮组。但是由于索它洛尔的延长QT间期、引起尖端扭转性室速（TDP）的危险性较高，因此开始应用时一般需住院监测。但对于没有或仅有轻微器质性心脏病患者，如果基线QT间期小于450ms、没有电解质异常和导致TDP的诱发因素，也可以在门诊应用。此外，对于有明显左室肥厚或心功能下降的患者要避免使用。

       关于多菲利特：多菲利特是一种新的III类抗心律失常药物，具有选择性阻断延迟整合钾电流的作用，能够增加心房和心室的有效不应期以及延长复极时间。口服时的血浆浓度峰值为用药后1~2小时。校正QT间期的长度与剂量呈线性关系。与IC类药不同，多菲利特没有负性肌力作用。DIAMOND试验（Danish Investigations of Arrhythmia and Mortality on Dofetilide）对多菲利特用于心衰患者的安全性进行了研究。该项研究由两项大型的随机对照试验组成，分别为DIAMOND-CHF和DIAMOND-AF。DIAMOND-CHF入选了1518例有严重症状性左室功能不全的患者，随机分为多菲利特组或对照组。主要研究终点为所有原因的死亡率。在平均随访18个月后，两组的生存率没有差别（41%对42%）。DIAMOND-CHF亚组研究入选了基本心律为房颤或房扑的506例心衰患者，在研究过程中，一年内多菲利特组有44%转为窦性心律，而安慰剂组仅为14%。一年时服用多菲利特患者维持窦性心律的为79%，而安慰剂组为42%。多菲利特也有延长QT间期的作用，因此也有导致TDP的危险。在DIAMOND-CHF研究中，TDP的发生率为3.3%，其中76%的患者发生在开始应用多菲利特的3天内。因此建议开始应用时在医院应当至少监护72小时，并且在应用过程中根据肾功能情况来调整剂量，以最大限度降低TDP发生的危险。
  

       另一项关于多菲利特治疗房颤的临床研究入选了325例持续性房颤患者，结果一年时维持窦性心律的有效率为58%（对照组为25%），与DIAMOND-AF试验对比，该研究对有肾功能损害以及QT间期较基线值延长15%的患者减低了剂量，结果TDP的发生率仅为0.8%。在欧洲和澳洲进行的研究结果也与之相似。但由于对临床剂量选择的要求较高，也较为困难，因此美国FDA对多菲利特的使用资格进行了严格的规定。同时也规定在开始应用时需要住院监测。

  
       总之，对于选择何种抗心律失常药物首先取决于是否存在基础心脏病。例如有冠心病或充血性心衰的患者不能用IC类药物，因为有导致严重室性心律失常的危险；当存在明显左室肥厚时应避免使用III类药物多菲利特和索它洛尔，因会引起QT间期延长和TDP。对于没有器质性心脏病的患者，推荐应用有效和毒性较低的氟卡胺、普罗帕酮或索它洛尔。而有心衰的患者只能选用胺碘酮或多菲利特。另外，要认真做好房颤患者用药过程中的综合管理工作，长期用药过程中需要严格随访，应用III类药物者应定期检查肾功、血钾、血镁、心电图（测量QT间期）；服用胺碘酮的患者还需要每半年检查一次甲状腺、肝脏和肺脏功能等。