思考ACCP新指南 阿司匹林一级预防推荐级别得到提升

思考ACCP新指南 阿司匹林一级预防推荐级别得到提升
上海交通大学医学院附属瑞金医院     施仲伟
 

       “减少心血管疾病危害的关键在于预防，有效的一级预防能达到上医治未病的境界，具体措施包括改良生活方式、控制危险因素和使用有循证医学证据的药物，如他汀类药物和阿司匹林。”

       ACCP新指南提升阿司匹林用于一级预防的推荐级别

       大样本汇总分析显示，心血管病高危患者长期接受抗血小板药物阿司匹林治疗，主要心血管病事件发生率可降低约1/4，其中非致死性心肌梗死减少1/3，非致死性卒中减少1/4，血管事件死亡率降低1/6。根据这些资料，美国胸科医师学会（ACCP）于2004年发表第7版抗栓和溶栓治疗循证临床实用指南，推荐有中度或中度以上冠脉事件风险的患者（预期10年心脏事件发生风险>10%），使用阿司匹林75~162 mg/d（Ⅱ类推荐，A级证据水平）。

       2008年的ACCP第8版抗栓和溶栓治疗循证临床实用指南继续推荐阿司匹林用于一级预防，但有两条重要修改：第一是将推荐级别上调至Ⅰ类，第二是把推荐剂量下调为75~100 mg/d（Ⅰ类推荐，A级证据）。新指南还明确推荐一级预防时单用阿司匹林，不需加用氯吡格雷（Ⅰ类推荐，A级证据）。新指南同样调整了二级预防时阿司匹林的剂量，即对于曾患心肌梗死、急性冠脉综合征、慢性冠心病，接受过经皮冠脉介入治疗（PCI）或冠脉旁路移植术（CABG）的患者，强烈推荐终身应用阿司匹林75~100 mg/d（Ⅰ类推荐，A级证据）。值得注意的是，在第7版ACCP指南中，讨论冠心病一级预防的内容只有几个小节，但在第8版指南中，冠心病一级和二级预防内容已作为单独一章进行详细阐述，强调了阿司匹林等预防性干预措施在临床实践中的重要作用。

       推荐阿司匹林用于一级预防的其他指南和共识

       ESC 2007年心血管病预防指南 欧洲心脏病学会（ESC）2007年心血管病预防指南指出：“对于有动脉粥样硬化疾病的患者，抗血小板药物可显著降低全因死亡、心血管病死亡、非致死性心肌梗死及卒中发生率。对于急性冠脉综合征患者，加用氯吡格雷有益，但对于慢性动脉粥样硬化性疾病患者，联用阿司匹林和氯吡格雷不能进一步获益，反而增加出血危险。”因此，该指南推荐阿司匹林用于：①所有确诊的心血管病（包括糖尿病）患者，如无禁忌证均应终身使用小剂量阿司匹林（75~150 mg/d）；②预期10年心血管病致死风险显著增加（>10%）的高危患者，在高血压得到控制后推荐应用。

       USPSTF 2002年专题声明 美国预防署特别工作组（USPSTF）于2002年发表关于阿司匹林用于心血管病事件一级预防的专题声明，强烈推荐医生与那些心血管事件发生危险增高的成人讨论阿司匹林一级预防问题。声明指出，高危人群包括40岁以上男性、绝经后妇女以及有冠心病危险因素（如高血压、糖尿病或吸烟）的年轻人。阿司匹林能减少心血管事件，也会增加出血风险。据估计，每1000例成人服用阿司匹林5年，可能有0~2例发生出血性卒中，2~4例发生胃肠道出血。服药者的获益程度与冠心病事件发生危险高低有关，危险越高的人群获益越大。对于5年冠心病事件发生危险≥3%的患者，使用阿司匹林有合理的获益风险比。

       AHA/ASA 2006年缺血性卒中一级预防指南 美国心脏学会（AHA）和美国卒中学会（ASA）于2006年联合发表指南提出：①非瓣膜性心房颤动患者应根据年龄是否超过75岁，有无卒中病史，是否合并高血压、糖尿病或慢性心力衰竭等，用计分法评估卒中绝对发生危险，对低危患者使用阿司匹林、对低~中危患者使用用阿司匹林或华法林，对中危及高危患者使用华法林进行卒中一级预防（Ⅰ类推荐，A级证据）；②无症状颈动脉狭窄患者若无禁忌证，推荐使用阿司匹林进行一级预防（Ⅰ类推荐，B级证据）；③对于预期获益风险比合理的妇女，阿司匹林可用于卒中一级预防（Ⅱa类推荐，B级证据）；④对于预期获益风险比合理（即10年心血管事件发生危险≥6%~10%）的患者，阿司匹林可用于心血管疾病一级预防（Ⅰ类推荐，A级证据）。

       2005年中国专家共识 2005年中华医学会心血管病学分会和中华心血管病杂志编辑委员会组织撰写专家共识，建议对下列高危人群应用阿司匹林（75~100 mg/d）进行一级预防：①患高血压但血压控制满意（<150/90 mmHg），同时有下列情况之一，包括年龄50岁以上、有靶器官损害（包括血浆肌酐中度增高）、糖尿病；②患2型糖尿病，40岁以上，同时有心血管危险因素，包括冠心病家族史、吸烟、高血压、超重与肥胖（尤其腹型肥胖）、白蛋白尿、血脂异常；③10年缺血性心血管病危险≥10%或合并下述三项及以上危险因素，包括血脂紊乱、吸烟、肥胖、年龄≥50岁、早发心血管疾病家族史（男<55岁、女<65岁）。 
   

        表1 阿司匹林的心血管病一级预防试验及其主要结果

        发表年 试验    观察对象       阿司匹林的主要益处
        2008   J-PAD   糖尿病患者   65岁以上糖尿病患者总体心血管不良事件率降低32%
        2005   WHS     健康女性      首次脑梗死发生率下降24%，老年女性心肌梗死和缺血性卒中发生率均显著降低
        2001    PPP       高危患者     心血管死亡率下降44%，心血管事件发生率降低23%
        1998   HOT      高血压患者  心血管事件发生率下降15%，心肌梗死发生率下降36%
        1998   TPT       高危男性      缺血性心脏病发病率降低20%
        1989   PHS       健康男医生 首次心肌梗死发生率下降44%，致死性心肌梗死发生率 

        1988   BMD      健康男医生  总死亡率下降10%

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图1 阿司匹林显著减少糖尿病患者首次致死性心脑血管事件

       阿司匹林用于心血管疾病一级预防重要临床试验

       1988年以来，共有7项阿司匹林用于一级预防的重要研究问世，显示长期预防性使用阿司匹林确实可以降低心脑血管事件发生率（表1）。这些试验也证实了长期使用小剂量阿司匹林的安全性。

       美国医师健康研究（PHS）入选22071例40岁以上无心血管疾病病史的男性内科医师，隔日一次服用阿司匹林325 mg或安慰剂，平均随访5年。结果显示，与安慰剂组相比，阿司匹林组的心肌梗死发生率降低44%（P<0.00001），致死性心肌梗死发生率降低66%（P=0.007），主要心血管事件发生率降低18%（P=0.02），而出血性卒中和胃肠道不良事件发生率均无显著增加（P>0.05）。

       妇女健康研究（WHS）入选39876例45岁以上美国女性医务工作者，隔日一次服用阿司匹林100 mg或安慰剂，平均随访10.1年。与安慰剂组相比，阿司匹林组卒中发生率降低17%（P=0.04），缺血性卒中发生率降低24%（P=0.009），短暂性脑缺血发作发生率降低22%（P=0.01）。在年龄≥65岁的老年妇女亚组中，阿司匹林治疗使主要心血管事件发生率降低26%（P=0.008），缺血性卒中发生率降低30%（P=0.05），心肌梗死发生率降低34%（P=0.04）。安全性分析显示，阿司匹林组脑出血发生率与安慰剂组无显著差异。

       日本糖尿病患者阿司匹林一级预防试验（J-PAD）是第一项在亚洲人群中进行的大规模阿司匹林一级预防研究。该试验纳入2539例无动脉粥样硬化疾病病史的糖尿病患者，平均随访4.37年。结果显示，小剂量阿司匹林（81~100 mg/d）使致死性冠心病和脑血管事件发生率降低90%（P=0.0037，图1）。使65岁以上糖尿病患者亚组的主要终点事件发生率降低32%（P=0.047）。阿司匹林组和对照组的出血性卒中及严重胃肠道出血发生率无显著差异。

       正在进行中的阿司匹林一级预防试验

       阿司匹林是不断焕发青春的百年老药，目前仍有多项大规模的一级预防临床试验正在进行之中。例如，ARRIVE试验（阿司匹林降低初发血管事件危险试验）是在欧美国家进行的随机双盲安慰剂对照研究，计划对12000例有多项危险因素的患者随访5年，评价阿司匹林能否预防初次心脑血管事件。JPPP试验（日本阿司匹林一级预防研究）计划纳入10000例有一项或多项危险因素的老年人，评价小剂量阿司匹林（100 mg/d）预防主要心脑血管事件的作用。

       此外，还有很多随机临床研究（如ASCEND、POPADAD、AAAT、ASPREE、SILENCE、ASPIRE和WARFASA等）也均在进行中，将进一步阐明阿司匹林在不同人群中的心血管病一级预防作用。

       ■ 小结

       阿司匹林在心血管疾病一级预防中的有效性已在多项大规模随机临床试验中得到证实，各国指南及专家共识一致推荐阿司匹林用于获益风险比合理的各类人群，长期使用阿司匹林的最佳剂量应为75~100 mg/d。
 

 来源：中国医学论坛报