探索与希望：2008年他汀的循证医学之路

探索与希望：2008年他汀的循证医学之路
华中科技大学同济医学院附属协和医院     廖玉华
 

       他汀类药物通过竞争性抑制羟甲基戊二酸单酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶来降低胆固醇的合成，继而上调细胞表面的低密度脂蛋白（LDL）受体，加速血浆LDL的分解代谢，抑制极低密度脂蛋白（VLDL）的合成。同时他汀类还具有抗炎、保护血管内皮功能等降脂外作用。

       1994年，他汀的第一项循证医学研究北欧辛伐他汀生存研究（4S）公布，其后10余年间一系列大规模临床研究（WOSCOPS、 CARE、AFCAPS/TexCAPS、LIPID和HPS等）相继发表，证实他汀类药物在降低LDL胆固醇（LDL-C）的同时，也使冠心病死亡率和致残率显著降低，成为冠心病防治领域中的里程碑事件。2008年，他汀在新应用领域中的探索仍在继续，也让我们看到了新的希望。

       1 GISSI-HF研究：他汀在心衰治疗领域的探索遇阻

       他汀治疗慢性心力衰竭研究（GISSI-HF）发表在《柳叶刀》（Lancet）杂志上，提示心力衰竭（心衰）患者服用瑞舒伐他汀后，尽管LDL-C较基线显著降低33.2%，全因死亡或因心血管原因入院风险却并未降低（57%对56%）。该研究结果与之前公布的瑞舒伐他汀治疗心衰多国研究（CORONA）一致（表）。与GISSI-HF研究不同，CORONA研究纳入的均为缺血性心衰患者，代表了更广泛的心衰人群，其终点更侧重于心肌缺血事件；GISSI-HF终点侧重于心衰相关事件，尽管两项研究均显示LDL-C显著降低，但心衰患者的心血管事件（包括心肌缺血）发生均未减少。有研究表明，心衰进行性加重的患者血清胆固醇水平降低，总胆固醇（TC）水平低于4.1 mmol/L是心衰独立的预后预测因素。因此，降低血脂不是治疗心衰的原则，他汀不是治疗心衰的药物。

       2 SEAS研究：降低LDL-C未见获益，是否致癌再起争端

       辛伐他汀与依折麦布治疗主动脉狭窄研究（SEAS）初步结果显示，对于无症状的主动脉狭窄患者，辛伐他汀联合依折麦布不仅未能减少严重心血管事件的发生，反而导致癌症死亡风险增加。该研究中联合治疗组LDL-C较安慰剂组显著降低61%，而主要终点（严重心血管事件）和次要终点（主动脉瓣事件）发生率均无差异。联合治疗组的癌症发生率和死亡率均高于对照组（癌症发生率9.9%对7.0%，P=0.02；癌症死亡率4.1%对2.5%，P=0.05）。这究竟与药物有关，还是与过低的LDL-C有关，尚待大规模研究进一步证明。无症状的主动脉狭窄是老年人心脏瓣膜的退行**变，与血脂没有必然联系，该研究证实，通过降低胆固醇不能预防心脏瓣膜老化，他汀也不是治疗心脏瓣膜病的药物。

       3 ENHANCE 研究：LDL-C越低越好受质疑，IMT成设计的缺陷

       依折麦布和辛伐他汀促进高胆固醇血症患者动脉硬化消退作用研究（ENHANCE）共纳入772例家族性高胆固醇血症患者，随机给予辛伐他汀80 mg单药或联合依折麦布10 mg治疗。随访2年后，尽管两组的LDL-C均显著降低（联合组较基线下降56%，比单药组多下降17%），然而无论是两个治疗组之间，还是与基线相比，主要终点颈动脉内膜中层厚度（IMT）均无差异（图1）。该结果在学术界引起了人们对降脂目标的质疑：LDL-C的降低是否等同于临床获益？

       解释该研究的阴性结果时，有学者认为入组患者中接近81%的人既往应用过他汀治疗，可能减小了强化降脂益处。既往的强化降脂研究（TNT、IDEAL、PROVE-IT 22等）也观察到，强化降低LDL-C尽管显示出进一步减少心血管事件的趋势，但减少的绝对值有限，而且对总死亡率的影响也没有得到可靠的阳性结果。ENHANCE研究者没有设置IMT入选标准，入组患者IMT基线水平小于0.9 mm，颈动脉IMT在正常范围内者通过降低LDL-C不可能观察到IMT改善，也不可能临床获益。

       4 JUPITER研究：“健康人”也可以从他汀治疗中获益

       瑞舒伐他汀疗效评估干预研究（JUPITER）在17802例超敏C反应蛋白（hs-CRP）>2 mg/L、LDL-C<130 mg/dl的“健康人群”中，应用瑞舒伐他汀20 mg/d。平均随访1.9年后，瑞舒伐他汀使主要心血管终点相对风险降低达44%，全因死亡危险相对降低20%。JUPITER研究再次验证了慢性炎症在动脉粥样硬化性心血管疾病中的重要地位。他汀在降脂之外的抗炎作用使部分血脂水平正常患者得到明显临床益处。从JUPITER研究的设计理念以及研究结果来看，他汀的降脂外作用，尤其是降低hs-CRP的抗炎作用会是今后研究的一个热点。

       5 DECREASE Ⅲ研究：降脂外作用减少心血管事件的最有力证据

       2008年欧洲心脏病学会（ESC）年会上公布了血管外科围手术期应用缓释氟伐他汀对心脏事件预后影响研究（DECREASE III）结果，凸显了他汀降脂外作用的重要性，引起了学术界的广泛关注。既往人们对他汀的认识是，只有长期用药才能减少事件的发生，然而DECREASE III 中的患者应用氟伐他汀80 mg/d，中位时间仅67天，心肌缺血事件发生率与对照组相比显著降低47%，心源性死亡和非致死性心肌梗死相对风险显著降低52%（图2）。

       该研究纳入497例非心脏血管手术患者，在围手术期随机接受氟伐他汀80 mg/d或安慰剂，术前中位使用37天，术后继续用30天。结果显示，氟伐他汀组心血管事件发生率明显降低，且术后心脏并发症的高发期由10天缩短为5天。每19例患者应用氟伐他汀，即可减少1例患者发生心血管死亡或心肌梗死。目前人们认为，围手术期心血管事件高发与炎症因子增加和斑块破裂有关，而本研究显示，氟伐他汀使hs-CRP和白介素6（IL-6）水平分别降低了21%和33%。既往研究发现的氟伐他汀改善内皮功能、抗LDL氧化和防止冠脉痉挛的作用，可能也是终点事件减少的原因。

       7 依据循证医学，“指南”指导临床实践

       分析去年公布的ENHANCE、CORONA、GISSI-HF和SEAS研究，我们会发现，“LDL-C降低等同于心血管事件减少”的观念已经落后。在上述4项研究中，研究组与对照组间LDL-C的差异达到了17%~61%，但在终点事件上并没有差异。

       2007年《中国成人血脂异常防治指南》强调LDL-C“达标”的概念，提出应该积极在临床上推广使用他汀类药物。在“他汀类药物临床应用的具体建议”中，指南强调“根据患者血中LDL-C或TC水平与目标值间的差距，按不同他汀的作用强度、安全性、药物相互作用等特点选择合适的他汀”。中国人群整体血脂水平和冠心病患者的血脂水平低于多数西方国家，目前已上市的他汀类药物在标准剂量下，均可使绝大多数中国患者的LDL-C达标。在中国急性冠脉综合征（ACS）患者中进行的研究证实，氟伐他汀40~80 mg可使降低LDL-C降低31%~43%，可以满足大多数冠心病患者调脂达标的需求。

       大部分患者需要长期服用他汀才能明显获益，而SEAS研究结果使他汀的长期安全性再次受到关注。2007年《美国心脏病学会杂志》（J Am Coll Cardiol）发表的一项荟萃分析显示，肿瘤的发生与LDL-C的降低显著相关，提示LDL-C明显降低后，肿瘤的高发会部分抵消心血管事件减少的益处。然而也有相反的证据：2006年发表的一项荟萃分析汇总了6项氟伐他汀前瞻性对照研究，氟伐他汀与安慰剂相比甚至可以减少肿瘤的发生（新诊断肿瘤6.3%对8.0%, P=0.03）。总体来说，目前并没有足够的证据证实他汀与肿瘤的发生有关。

       他汀类药物的问世和应用是现代冠心病治疗史上的一个里程碑，开创了冠心病防治的新纪元。他汀严谨而漫长的循证医学之路还在继续，其临床应用会使越来越多的患者受益。 

   

表 GISSI-HF和CORONA研究比较

图1 ENHANCE 研究结果

图2 DECREASE Ⅲ研究结果
 

来源：中国医学论坛报