适度吸烟者应用氯吡格雷获益更多

Enhanced Benefit of Clopidogrel Seen in Moderate Smokers

       2009年4月7日美国JACC杂志发表的一篇文章指出，每日至少吸半包烟的ST段抬高心肌梗死患者（STEMI），其血管造影和临床获益是少吸或不吸烟患者的2倍。吸烟的“红利效应”显示，氯吡格雷的有效性受某些药物代谢因素影响。

       Marc S. Sabatine教授主导的研究组，在CLARITY-TIMI 28研究数据的基础上，分析了吸烟和氯吡格雷之间的相互作用。STEMI患者症状发作12小时内接受阿司匹林、溶栓药物和肝素，然后随机分组服用氯吡格雷（300mg负荷量，75mg/日维持量）或者安慰剂。所有患者在治疗开始2～8天后进行血管造影来评价梗死相关动脉的开放度。随访30天观察患者的不良事件。

       3,429例患者中，1,732例目前不吸烟，其余1,697例吸烟，每日吸烟量：206例患者吸1～9支烟，354例为10～19支烟，715例为20～29支烟，422例为30支以上。

       每天半包烟可增加抗血小板效应

       总的来说，氯吡格雷能够使患者的主要终点【造影术前梗死相关动脉闭塞（TIMI血流0或1级）、死亡、重复MI】降低36%、使临床复合终点【心血管死亡、MI、30天时由于复发缺血而进行的紧急血运重建】降低20%。

       调整年龄、性别、区域、高血压、糖尿病、梗死部位、发病至溶栓治疗的时间和溶栓治疗类型。若根据患者的吸烟情况和吸烟量进行分析，则发现每日至少吸半包烟的患者（10～19支）比少吸或者不吸烟的患者，无论是主要终点还是临床复合终点均降低得更多。研究患者TIMI大出血或小出血率＜2%，显示吸烟与氯吡格雷出血风险没有联系。

       易受外部影响的酶

       研究者观察到，以往有关氯吡格雷抵抗的研究，主要研究其从前体药物到活性药物的代谢过程，吸烟可以诱发CYP1A2，CYP1A2是药物活化途径第一步最重要的酶，几项研究显示吸烟患者的血小板聚集度降低。

       “我们的结果显示，每日至少吸半包烟能明显影响氯吡格雷的作用。”作者写道，但是还不能因此认为吸烟量越大药物作用越强。“这些数据强调了外部因素对于患者产生氯吡格雷不同反应的影响”

       在TCTMD电话采访中，Ajay J. Kirtane提出了对于研究结果的另一种解释，“吸烟者易于发生血栓，可能对于抗血栓药物的反应更灵敏。这在以往溶栓治疗的研究中已经得到证实。而且，吸烟患者中更多的是年轻患者、并存疾病更少，这也可作为改善结果的部分原因。”

       Aaul A. Gurbel说吸烟者的血小板反应性更高、更易显出治疗效果。但他新近发表的一篇论文（J Am Coll Cardiol. 2008;52:531-533）中对血小板聚集度的测量显示，吸烟者服用氯吡格雷可产生更大的抑制血小板效果。

       “目前的研究引发了人们的进一步思考”，Gurbel说，尽管这是一项析因分析，必须予以谨慎地解释，但这些发现与以往的研究如CREDO试验相一致，CREDO试验显示很多吸烟患者“在造影和临床结果方面对氯吡格雷产生了积极的反应。”

       氯吡格雷的“阿基里斯之腫”？

       从更大的方面看，研究结果强调了“氯吡格雷作为抗血小板药物存在缺点”Gurbel说，这是一种前体药物，“它能否发挥作用在于肝脏的代谢功能。”吸烟诱发CYP1A2酶，这仅是P450代谢途径中影响氯吡格雷有效性的几种因素之一。他指出，如质子泵抑制剂、红霉素和阿托伐他汀等可抑制氯吡格雷活化，CYP2C19等位基因功能的丧失也可导致服用氯吡格雷的患者临床结果不良；相反，吸烟、抗菌药物利福平和草药似乎会提高氯吡格雷的反应性。

       Gurbel说，因为吸烟没有增加出血率，所以在临床实践中不能降低药物剂量，“但是，为什么有些患者服用氯吡格雷没有收到预期的效果？可能是剂量不足。如果吸烟能够增强抗血小板效用，从而获得良好的临床结果，那么我们应该衡量每一例氯吡格雷患者的血小板功能，而不是对所有患者用相同的给药方法……我们正在朝个体化治疗时代发展。”

       新药普拉格雷的作用机制有所不同，一旦它被批准上市，医学界将会对其他抗血小板药物中影响代谢反应的问题进行讨论。

       Kirtane说，许多研究认为药物代谢影响了氯吡格雷反应性，“对于许多患者来说，氯吡格雷仍然是非常有价值的药物，解决药物代谢的问题或许能有效改善氯吡格雷反应性。”

原文：http://www.tctmd.com/show.aspx?id=77426

《医心评论》编辑 刘瑞琦 编译 呼唤 校对