第四届国际络病学大会会议报告（一）

第四届国际络病学大会会议报告（一）
    
 

       创新发展络病学 引领现代特色中药研发 推进中医药国际化进程

       中药参松养心胶囊抗心律失常临床疗效获循证医学证据

       第四届国际络病学大会的主旨为：创新发展络病学，引领现代特色中药研发，推进中医药国际化进程。大会通过视频直播，将南京国际会议大酒店主会场与北京、上海、广州等分会场连为一体，使来自中国大陆、台湾、香港、澳门和美国等国内外15个城市6000余位中西医专家得以共同回顾络病学研究历程，交流学术成果，聆听张运院士、吴以岭教授等16位讲者的精彩报告。

       本届大会组委会主席、中华中医药学会络病分会主任委员吴以岭教授致欢迎辞。他说，在过去的一年中，在国内外专家的共同努力下，络病学研究取得了重要进展。我们顺利完成了络病理论指导研发的抗心律失常中药参松养心胶囊的循证医学临床试验研究。这项多中心的随机双盲对照研究，是国内首次采用循证医学方法，对抗心律失常中成药进行疗效评价的研究，这为“整合调节心律失常干预新策略”提供了客观依据。973计划项目“脉络理论指导血管病变防治的基础研究”，顺利通过了科技部组织的中期评估。这促进了络病学学科分支脉络理论研究的深入发展。历届国际络病学大会和国际络病学教学研讨会的召开，以及《络病学》英文版的编写出版，推动了络病学研究和教学的国际合作与交流。2008年5月，由王永炎院士任组长、张伯礼院士任副组长的专家组，对建立络病学学科的可行性进行了论证。专家认为：“建立络病学学科是可行的，同意推荐络病学为国家中医药管理局重点学科。”

       在与会者翘首以待中，由中华医学会心电生理与起搏分会正式发布，以络病理论研发的中药参松养心胶囊抗心律失常循证医学临床试验全面完成。其结果显示，参松养心胶囊对室性早搏、缓慢性心律失常及阵发性房颤疗效满意，且未见致心律失常副作用。参松养心胶囊抗心律失常临床疗效，经过主流医学科研方法评价，其结果令人信服，为我国中成药临床研究起到了积极的示范作用，并向国内外医学界表明了中药的治疗价值，这对促进中药现代化、国际化具有积极作用。

       本届大会由陈灏珠、高润霖、陈可冀、王永炎、张运、张伯礼院士任名誉主席，吴以岭教授任主席，王承德、吴坤平、曹克将、吴勉华任执行主席。大会由中华中医药学会主办，国家中医药管理局台港澳交流合作中心、中华医学会心电生理与起搏分会、中华中医药学会络病分会等共同承办。

       我们将按照大会报告的五个单元顺序，对16位讲者的报告进行一一介绍。

       第一单元由陈灏珠院士和李占全、胡学强教授主持。张运院士、杨跃进教授和丁素菊教授分别报告了不稳定斑块、急性心梗经皮冠脉介入术后无再流、脑梗死的研究进展，以及通心络稳定斑块、防治无再流、保护缺血区微血管的作用机制。

       山东大学齐鲁医院张运院士报告了不稳定斑块的防治策略。他称，易损斑块破裂是急性冠脉综合征（ACS）发生的最重要始动环节，是斑块的内在特征和外部应力综合作用的结果。斑块的内在特征包括斑块的功能变化，即活动性炎症、氧化应激和细胞凋亡，以及斑块的形态变化，即纤维帽变薄、脂核增大和斑块偏心分布。斑块的外部应力指斑块承受的周向和剪切应力。 

       张运院士

       不稳定斑块的防治策略（1）

       目前，尚无理想的不稳定斑块动物模型，同时尚应进一步提高其斑块的自发性破裂率，以显现治疗效果。为了解通心络干预的量效关系和通心络影响斑块破裂的关键靶分子及其信号转导通路，张运、张蕾、赵玉霞、刘艳课题组在改进并建立易损斑块动物模型的基础上探索了通心络稳定易损斑块的机制，并从中发现，通心络稳定斑块的作用是通过抗炎、调脂和抗凝来实现的。

        一、易损斑块动物模型的改进与斑块易损的分子机制

        1. 易损斑块动物模型

       为了观察p53基因在斑块易损中所起的分子生物学作用，该课题组在对100只新西兰兔研究的基础上，又对40只新西兰兔进行了随机对照研究。研究者将兔随机分组，采用传统方法（包括球囊损伤主动脉和高脂饲料喂养）建立了动脉粥样硬化稳定斑块动物模型，并在血管内超声引导下，将 50μl 包含野生型 p53 基因或 lac Z基因的腺病毒悬浮液，分别由实验动物的腹主动脉外膜注入到最大斑块中，在此基础上给予易损斑块实验兔蝰蛇毒和组胺进行药物触发。

       结果显示，基因转染部位斑块破裂的发生率在p53基因转染组为76%，在lac Z基因的腺病毒转染组约为20%，而对照组为0，组间差异显著（P＜0.05）。易损斑块动物模型研究显示，在p53基因转染部位的病理形态与人类急性冠状动脉综合征(ACS)极其相似，表现为内膜剥脱、纤维帽断裂、斑块破裂，从而诱导巨大血栓形成。

       张运院士领导的实验室是国际上唯一一个可以在血管内超声引导下，将基因或者药物100%地定点注射到特定斑块特定层次中的实验室。

       斑块内基因注射技术创伤较小，转染病毒剂量易于控制，避免病毒的副作用或基因全部转染的副作用，同时保证了基因100%转染的高效率和靶向性，适于进行药物干预的慢性动物实验，有助于阐明p53基因致斑块易损的机制。

       2.凋亡、炎症、p53基因与易损斑块

       课题组应用免疫组化染色、流式细胞仪、原位末端脱氧核苷酸转移酶介导的缺口末端标记法(TUNEL)及电镜检测基因转染部位的平滑肌细胞的凋亡情况。结果显示，在Ad5-CMV· p53转染后第1天，p53基因高表达于斑块内及纤维帽处(Bars=20 μm)。p53基因转染组细胞凋亡率呈大幅度升高，显著高于lac Z基因转染组，以后逐渐下降，但直至注射后的第14天依然高于lac Z基因转染组。

       课题组通过该模型，对炎性因子与斑块内细胞凋亡率的相关性进行了分析，并揭示了炎症急性期反应物，如高敏C反应蛋白(hs-CRP)、单核细胞趋化蛋白（MCP）-1、可溶性血管细胞黏附分子(sVCAM) -1、可溶性细胞间黏附分子(sICAM)-1、氧化型低低密度脂蛋白（ox-LDL）及斑块内细胞凋亡率等，均与细胞凋亡和斑块破裂相关，其中以hs-CRP与斑块破裂的相关性最强。Logistic 回归分析显示，hs-CRP是斑块破裂的独立危险因素。

       研究者给试验兔注射的是导致细胞凋亡的p53基因，为何会引起炎症反应的急剧扩大呢？张运院士称，因为凋亡本身可刺激并加重炎症的发生。在该动物模型中，p53基因诱导了细胞凋亡，而更重要的是细胞凋亡加剧了炎症反应，从而促进了斑块的破裂。这提示，凋亡、炎症和氧化应激与p53基因致动脉粥样硬化（AS）斑块的易损过程密切相关，凋亡可能是p53致斑块易损的诱发因素。由炎症细胞、炎性因子、平滑肌细胞和胶原合成、降解构成的炎症-胶原代谢调节网络失衡，是AS斑块易损的主要分子机制和组织特征。纤维帽变薄是斑块不稳定性增加的主要形态特点。

       二、通心络稳定斑块的量效关系和分子机制

       课题组利用已建立的易损斑块动物模型，以大剂量辛伐他汀作为阳性药对照，应用“易损终点”（易损指数和斑块破裂率）以明确通心络稳定易损斑块和预防斑块破裂的疗效及量效关系，从而阐明通心络稳定易损斑块的分子机制。

       1. 药物干预的剂量选择

       为了探索稳定斑块药物的量效关系，他们对75只雄性新西兰白兔采用不同剂量药物干预（分为5组，每组15只）。A组为对照组，不用药，使斑块自然消退。E组给予大剂量辛伐他汀5 mg/（kg·d）相当于人体剂量约80 mg/d，明显高于临床常规剂量。临床常规采用的通心络干粉剂量为2.28~4.56 g /d，D1、D2、D3组分别接受小［0.15 g/（kg·d）］、中［0.3 g/（kg·d）］、大［0.6 g/（kg·d）］剂量通心络，相当于人体通心络干粉剂量约2.4 g/d、4.8 g/d和9.6 g/d。以往研究显示，对于人体，这些剂量均在安全范围。

       2.通心络稳定斑块的量效关系

       通心络减少斑块脂质沉积 腹主动脉斑块病理检测显示，各药物干预组减少实验兔腹主动脉斑块内细胞外脂质和增加其胶原含量以及增加纤维帽和内-中膜厚度的作用显著优于A组，尤以D3组和E组更为突出。这提示，大剂量通心络减少斑块脂质沉积、稳定斑块、防止斑块破裂的作用显著，并与大剂量辛伐他汀作用相似。（未完待续）
 
来源：中国医学论坛报