甘油三酯合成酶代谢调节功能的新探索

甘油三酯合成酶代谢调节功能的新探索
     史裕光
 

       史裕光，美国华人糖尿病学会会员。现任美国宾西法尼亚州立大学医学院分子和细胞生理学系副教授。美国国立卫生研究院（NIH）项目评审委员会成员，巴黎抗肥胖治疗（Paris Anti- Obesity Therapies）年会组委会委员，《美国生理学杂志》和《分子及细胞生物化学》杂志编委。

       从事糖尿病及肥胖药物研发11年，目前主持的科研项目包括NIH R01及美国糖尿病学会（ADA）的资助项目。发表论文及综述40余篇。主要研究方向为新型脂代谢酶与线粒体功能紊乱在糖尿病及肥胖发病中的分子机制，以及胰岛β细胞血糖敏感器的信号传导等。

       对哺乳动物而言，甘油三酯的合成在众多生理过程中发挥了重要作用，包括小肠对食物脂肪的吸收、细胞内过剩能量的储存、泌乳期的调节、脂毒性的缓解以及信号传导等。

       近期对甘油三酯合成酶的深入研究发现了其兼具复杂的代谢调节功能，有望成为新一代减肥药物的作用靶点。

       认识甘油三酯的合成途径

       甘油三酯有两种主要的合成途径：甘油一酯途径及三磷酸甘油途径。甘油一酯途径由甘油一酯从脂肪酸酰基辅酶A获得酰基开始，该步骤由甘油一酯酰基转移酶（MGAT）催化完成。从食物中的脂类消化吸收而来的甘油一酯和脂肪酸占主导地位，所以这一途径成为人体进食后肠道细胞内合成甘油三酯的主要途径。在脂肪细胞内，甘油一酯途径也被激活，以合成甘油三酯的形式来储存过剩的能量。

       另一种途径是三磷酸甘油途径，是包括小肠在内的大多数组织内源性合成甘油三酯的途径。三磷酸甘油途径由三磷酸甘油从脂肪酸酰基辅酶A获得酰基开始，产生磷脂酸，随后进一步酰基化及去磷酸化产生甘油三酯。

       上述两种途径通过共同的终末步骤把甘油二酯转化为甘油三酯，催化该步骤的酶是甘油二酯酰基转移酶（DGAT）。

       发现甘油三酯合成酶的新功能

       传统观念认为，甘油一酯和甘油二酯只是合成甘油三酯的中间产物，而近期对MGAT和DGAT的研究发现，它们在参与甘油三酯合成的同时兼具极为复杂的代谢调节功能。

       甘油三酯合成酶的代谢调节功能首先反映在MGAT和DGAT各自拥有多种同工酶上，这些同工酶的催化特性不同，且亚细胞定位、组织分布及生理功能也有差异。

       此外，MGAT和DGAT在调节小肠脂肪的吸收、脂蛋白微粒的合成、脂肪组织的产生、信号传导、食欲调节以及哺乳等生理功能方面也发挥了重要作用。

       了解MGAT和DGAT的生理功能

       调节脂肪吸收

       小肠对于哺乳动物的脂肪吸收非常重要。食物中的脂肪在胃酸及胆碱的作用下形成乳糜脂肪粒，从而进一步被胰脂酶等消化成甘油一酯和游离脂肪酸。上述两者在小肠黏膜细胞中必须重新合成为甘油三酯，进一步形成乳糜微粒方可被吸收及分泌。

       在小肠细胞中有两种主要途径合成甘油三酯，一种为MGAT途径，另一种为三磷酸甘油途径。每一种途径的相对活性取决于甘油一酯和游离脂肪酸的浓度。在肠黏膜细胞正常脂肪吸收过程中，乳糜脂肪粒中80%的甘油三酯是通过MGAT途径合成的。

       平衡能量

       由于MGAT与DGAT组织定位分布的差异，MGAT更倾向通过影响食物脂肪吸收来调节能量代谢。西方饮食以动物脂肪为主要能量来源，促使这种能量代谢调节作用更为明显。

       最近对MGAT 2敲除鼠模型表型的实验室研究发现，当给予MGAT 2敲除鼠高脂诱导时，其能量代谢及热能消耗有所增加。因此，在长期高脂诱导的情况下，MGAT 2敲除鼠不易表现出肥胖、脂肪肝、高脂血症及胰岛素抵抗。

       调节胰岛素抵抗

       非脂肪组织中甘油三酯含量增加与胰岛素抵抗水平升高相关，但其内在机制不甚明了。

       近年来，DGAT 1缺失型小鼠模型的建立为研究甘油二酯在调节胰岛素抵抗方面提供了新的分子机制。研究发现，甘油二酯可作为第二信使激活蛋白激酶C（PKC），从而引起胰岛素抵抗，它既是DGAT的底物又是PKC的激活物。肌肉中甘油二酯敏感型PKC（包括PKCβ、α、δ、ε和θ）的过度激活与肌肉的胰岛素抵抗呈一定因果关系。基于甘油二酯是MGAT的产物，同时也是DGAT的底物，可以推断，MGAT敲除鼠的胰岛素抵抗将有所改善，而DGAT敲除鼠的胰岛素抵抗将增强（图）。

       结语 近期研究结果揭示了MGAT和DGAT在代谢调节方面的重要作用，且转基因鼠及基因敲除鼠模型也为揭示MGAT和DGAT在甘油三酯合成的调节、生理功能调节、胰岛素信号传导途径、能量代谢平衡及泌乳期调节等方面的重要功能提供了可靠线索。

       这些研究成果为以MGAT和DGAT为靶点的减肥新药研制提供了良好的理论依据。目前美国已有部分制药企业将MGAT和DGAT作为药物靶位，积极筛选及开发新一代减肥药物。
 

来源：中国医学论坛报