多学科专家共议ARB临床应用--早期干预 最终获益

多学科专家共议ARB临床应用--早期干预 最终获益
    
 

       近期，诺华公司组织了一场主题为“早期干预，最终获益”的心肾论坛和专家研讨会，邀请心血管内科、肾脏科、内分泌科、高干科等多学科专家共同讨论血管紧张素受体拮抗剂（ARB）对心、肾、代谢等各器官和系统的保护作用。

       1 早期预防心衰发生——治疗高血压很重要

       心衰发生机制

       近年来，人们对疾病预防重要性的认识越来越深刻。心力衰竭（心衰）患者死亡率高，25%的新发心衰患者在1年内死亡，且常反复入院治疗，因此预防心衰发生对保护患者生命和改善患者生活质量至关重要。高血压是心衰的主要病因之一，弗雷明汉研究显示，75%的心衰患者在发病前患高血压。长期血压升高可致左室肥厚，交感神经系统和肾素血管紧张素醛固酮系统（RASS）兴奋性增高，多种内源性神经内分泌和细胞因子激活，促进心肌重构，加重心肌损伤和心功能恶化，最终导致心衰。因此早期有效控制血压，延缓或阻止疾病进展，是预防高血压患者发生心衰的关键。

       全面干预心衰事件链

       美国心脏病学会（ACC）/美国心脏学会（AHA）的心衰指南早在2002年提出将心衰分为A、B、C、D四个阶段，强调从对无心衰症状A、B阶段的“预防”到C、D阶段“治疗”的全面干预。刚发表的2009年ACC/AHA心衰指南继2005年后，再次推荐缬沙坦为A、B、C三阶段均可使用的ARB（表）。

       A阶段干预在于积极控制高血压、糖尿病等危险因素。设计严谨的拉丁方研究显示，缬沙坦降压的强效性未被其他ARB超越。而且，缬沙坦是目前唯一与CCB相比，可显著降低高危高血压患者新发糖尿病风险的ARB。

       B阶段干预包括减轻左室肥厚，改善左室重构和心肌梗死后转归，达到预防心衰的目的。研究已证实，缬沙坦可显著减轻左室肥厚，改善左室重构（Val-HeFT研究），使高危患者初发心衰风险显著降低37%（图1）。而且，缬沙坦可使心肌梗死（心梗）后高危患者死亡风险降低25%（VALIANT研究），疗效与血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）相当。

       C阶段干预重在改善心衰症状、降低死亡率。研究显示缬沙坦可使心衰患者全因死亡和并发症发生风险降低13.2%（图2），这与其增加射血分数，降低钠尿肽、醛固酮、去甲肾上腺素水平的作用密不可分。

        TRANSCEND研究（替米沙坦对无心衰心血管疾病患者的疗效评估研究）纳入不能耐受ACEI的心血管高危人群，结果并未显示替米沙坦在心血管保护方面具优势。这提示，不同的ARB可能存在异质性，临床医生需要根据循证证据来选择适当的药物。

        2 心血管保护——介入时代ARB的早期干预作用

        降低死亡率——ARB被2007年ACC/AHA/SCAI 联合发布的PCI指南推荐为PCI手术患者的重要药物

        急性心梗患者是接受PCI治疗的重要患者群，而缬沙坦是目前唯一在急性心梗患者中取得阳性证据的ARB。VALIANT研究（缬沙坦急性心梗研究）已证实，缬沙坦可使心梗后高危患者死亡率降低25%。正是由于ARB具有明确减少事件的作用，其被2007年美国心脏病学会/美国心脏学会/心血管造影与介入联合会（ACC/AHA/SCAI）PCI指南推荐为PCI术后重要治疗药物。

       减少支架内再狭窄的探索

       血管内膜平滑肌细胞增殖是支架内再狭窄的最主要机制，而血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）起到了重要作用，可引起血管收缩、交感神经系统兴奋，促进醛固酮、加压素、内皮素等神经激素分泌，促进血小板聚集、血栓形成、血管平滑肌增殖等。因此，阻断AngⅡ可能可以预防支架内再狭窄的发生。

       彼得斯（Peters）陆续发表了3项研究[缬沙坦与安慰剂相比，缬沙坦与ACEI相比（图3），以及不同剂量的缬沙坦相比较]，结果均显示，缬沙坦能减少支架内再狭窄的发生，且其作用与剂量正相关。这是缬沙坦在这一领域的有益尝试，希望能为临床实践带来新的思路。

       总之，PCI人群使用ARB，在保护心血管、减少事件的同时，还可能预防支架内再狭窄的发生，让患者有更多获益。

       3 早期改善代谢紊乱——全面降低心血管风险

       高血压患者常合并糖脂代谢紊乱，如胰岛素抵抗、糖耐量受损、空腹血糖受损、高胆固醇血症等。而且，当患者合并存在这些危险因素时，心血管风险将进一步增加。例如，当高血压患者合并存在糖尿病时，心血管危险将是正常人的4~8倍。因而，全面控制这些代谢危险因素对降低心血管风险十分重要。

       改善糖代谢

       ARB在降压同时，也显示出了改善糖脂代谢的作用，这与其降低交感神经系统活性，改善胰岛素抵抗作用以及阻断RASS，增加胰岛β细胞数量密切相关。临床研究表明，缬沙坦可改善肥胖高血压患者的胰岛素敏感性。研究显示，缬沙坦可显著降低高危高血压患者新发糖尿病风险（VALUE研究）。当然循证研究也证实，并非所有ARB都能预防新发糖尿病，如有研究显示替米沙坦在降低新发糖尿病风险方面并不优于安慰剂（TRANSCEND研究）。

       改善脂代谢

       已知低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和总胆固醇（TC）水平增高是冠心病和缺血性卒中的独立危险因素，可显著增加高血压患者的心血管风险。而哈内费尔德（Hanefeld）等的研究显示，ARB缬沙坦可显著降低高血压患者的TC和LDL-C水平。而且，缬沙坦可显著增加高血压患者的脂联素水平，显示出了改善脂代谢的作用。

       4 早期降低蛋白尿——保护肾脏

       ARB的肾脏保护作用主要体现在3方面：控制高血压，减少蛋白尿和减轻肾小球或肾间质硬化，延缓慢性肾病进展。减少蛋白尿对肾脏保护很重要，因为蛋白尿是肾脏疾病的重要标志，也是独立的心血管危险因素。

       研究显示，缬沙坦在与氨氯地平降压疗效相同的前提下，可显著降低尿白蛋白排泄率（-44%对-8%，MARVAL研究）。而且，即使对于已应用ACEI者，缬沙坦与氨氯地平相比也能进一步减少蛋白尿，而且随治疗时间延长，效果逐渐加强（SMART研究）。值得注意的是，当以降低蛋白尿为治疗目标时，ARB使用剂量大于降压剂量。探索缬沙坦降蛋白尿剂量的研究（DROP研究）证实，缬沙坦在160~320 mg时，降蛋白尿效应存在剂量依赖性。同时，在剂量为640 mg/d时，缬沙坦也可安全使用，低血压、高血钾等不良反应均无剂量依赖性。

       总之，无论高血压、蛋白尿、糖脂代谢紊乱，还是心衰的发生发展，都是心血管事件链的重要环节，只有早期对其全面干预，才能使患者最终获益。ARB作为一类重要药物，在心血管事件链各环节干预中发挥着重要作用，而不同的ARB存在异质性，临床选药须以循证证据为指导。在ARB中，缬沙坦作为在各领域中证据均较充分的药物，从降压到心衰防治、改善糖脂代谢、减少蛋白尿，都能提供保护作用，将为患者带来更多益处。 
 

来源：中国医学论坛报