Cypher与Taxus持续的晚期管腔丢失支持“再狭窄晚期追赶”理论

Cypher与Taxus持续的晚期管腔丢失支持“再狭窄晚期追赶”理论

 

Ongoing late lumen loss with Cypher, Taxus supports "catch-up restenosis" theory

 

 

       德国Robert A Byrne等在2009年4月《美国心脏病学院杂志》发表了一篇研究，比较Cypher，Taxus和自制无聚合物西罗莫司涂层支架，研究提出，两种市售药物洗脱支架（DES）应用的永久聚合物，很可能与DES延迟晚期管腔丢失（LLL）有关。Cypher和Taxus支架似乎不断侵蚀内腔，而无聚合物支架相同时间内晚期丢失轻度升高。这是唯一一项比较6～8个月和2年支架内LLL的研究。研究者说这些发现“支持了再狭窄晚期追赶现象的可能”——再狭窄晚期追赶现象是在DES无对照试验和早期动物模型实验中发现的。

 

       为进行对比研究，研究者从“消除再狭窄的个体化DES（ISAR）”选取已通过临床试验的无聚合物支架，这是预装、喷砂处理、不锈钢、微孔性支架，涂有雷帕霉素（西罗莫司），之前的研究已经显示这种自制ISAR DES是安全有效的。这项前瞻性观察研究采用三组对照方法，比较Cypher、Taxus和ISAR支架，入选支架术后6～8个月进行血管造影的2030例患者。这些患者中，259例随后发生靶病变血运重建（TLR），因此没有参加随访研究；其余1771例患者2年时进行二次造影，研究者对6～8个月以及2年的LLL变化进行了比较。与Taxus 和ISAR支架相比，6～8个月时Cypher支架内晚期丢失率最低。但是，6～8个月到2年之间，Cypher和Taxus的晚期丢失率均继续增加，而ISAR支架没有增加。多变量分析显示，支架类型是LLL的唯一预测因素，而且研究结果支持无聚合物支架。

表1. 各组晚期丢失和延迟晚期丢失

 

终点	Cypher	Taxus	ISAR	p 值
6～8个月支架内晚期丢失(mm)	0.25	0.46	0.46	<0.001
6～8个月及2年晚期丢失的差异 (mm)	0.17	0.13	0.01	<0.001

 

        Byrne对心脏在线强调，永久聚合物支架晚期管腔丢失的增加是由于愈合过程中新生内膜形成，其形成要晚于裸金属支架（BMS）。Byrne说：“新生内膜形成晚可能是由于愈合过程延迟或对永久聚合物持续的炎症反应。血管造影或其他影像学技术都不能说明这种现象的确切机制。”Byrne 等人将LLL作为主要终点进行分析，同时观察了6～8个月和2年的临床结果。他们发现2年中TLR率和死亡率在无聚合物支架组最低，在Taxus组最高，但是死亡率差异不显著。

 

表2.各组间临床结果

终点	Cypher (%)	Taxus (%)	ISAR (%)	p 值
6～8个月TLR率	10.9	13.9	14.8	0.07
2年TLR率	18.8	24.1	17.4	0.009
2年死亡率	3.3	5.3	2.8	0.06

 

       但是，Byrne在评论临床结果时指出，如果仅考虑6～8个月和2年的TVR率，则ISAR组的TVR率明显更低，差别为2.6%，而Cypher和Taxus分别增加7.9%和10.2%。

 

       预防还是拖延无法避免之事？

 

       在随刊评论中，Aloke Finn医生和同事说ISAR组新的数据支持迄今主要是在临床前研究中发现的“晚期追赶现象”的观念，他们提出疑问：DES是阻止再狭窄过程还是仅仅是拖延它的发生？

 

       心脏在线采访中，Finn说尽管延迟晚期丢失的观念已经有文献记载，但是临床医生不愿承认它与临床结果相符。“如果你观察有关Cypher 和Taxus的重要临床试验，会发现TLR率确实随着时间而攀升。坦率地说，临床医生需要知道，在临床前试验中，DES的有效性随时间而减少。”

 

       Finn说Byrne等人报道的研究在两个层面上是重要的：其一，DES置入2年后的血管造影研究数据非常少，“这个文献显示聚合物支架LLL随时间而增加，而无聚合物支架虽然也有药物的释放但是其LLL没有随着时间而增加。这显示，可以通过改变技术和去除多聚物来调节动脉反应。”第二，医生倾向于“低估再狭窄”——他们认为DES再狭窄的发生要晚于BMS，我们常说，BMS置入6个月后（未发生再狭窄）即可稳操胜券，因为6个月之后，内膜稳定或者退化；而DES置入6个月后，你或许不能做到高枕无忧。医生需要更加警惕，因为一些患者在DES置入2年后就诊，主诉胸痛，这可能是发生了再狭窄。

 

       Finn提示，这些发现对SYNTAX研究的持续随访也可能有意义，这项研究旨在比较DES和CABG，其中DES治疗的患者发生延迟LLL，5年随访后可能发生比预期更高的TLR率。

Finn原本打算推荐无聚合物ISAR支架，但他并不完全相信支持该装置的公布数据。“论文显示这个支架几乎和DES一样有效，但是历来临床前动物模型中，这个支架的表现更像BMS。我们没有看见28天时药物发挥效用，却在DES中看到了。在动物模型中愈合这么快，我们很难相信在人类有效性那么高——其他支架采用相同策略却没有达到预期有效性，ISAR支架如何抑制新生内膜形成？”

 

       但是，正如评论者和Byrne等人都提到，这项研究至少支持无聚合物支架能限制愈合延迟并降低聚合物有害的炎症反应。就这点而论，应用生物惰性、生物可蚀性聚合物平台可能是未来发展的方向——破坏经控制的从支架表面传输药物的平衡，不存在聚合物就不会阻止愈合过程或激发炎症反应。对于临床试验设计也有意义，作者说。Byrne等人的研究提示，对于仍处在临床研发阶段的永久聚合物支架，应该延迟进行血管造影以明确愈合延迟的类型。

 

       “这些发现可能对未来DES试验有效性评估时间点和未来DES设计中永久聚合物的作用有意义。”他们总结道。

       Gregg Stone也进行相关了评论：“目前的随机试验中BMS和DES（Cypher和Taxus）已经分别比较了6年及5年结果，DES没有发生临床TLR晚期追赶，人们原本期待看到极晚期丢失增加在DES和BMS之间的差别是否有意义。同样，尽管Spirit II 试验中，与Taxus（未发生晚期管腔丢失） 相比，Xience/Promus在6～24个月发生晚期追赶，但是大规模SPIRIT III试验中6～24个月，更有效的依维莫司洗脱支架与紫杉醇洗脱支架都未发生增加。所以，迄今为止，这不是临床相关现象，但是我们需要继续观察。”

 

       SIRIUS 5年结果支持有效性和持久性

 

       本周在线发表的还有重要随机试验SIRIUS试验结果，证实最初对Cypher支架的支持，显示，主要不良心血管事件（MACE）在Cypher组患者仍显著低于BMS组患者：20.3% vs 33.5% (p<0.0001)。MACE率几乎全部受TLR率降低驱动：Cypher组为9.4%，BMS组为24.2%(p<0.0001)。Giora Weisz 主导的研究5年时在死亡、MI和非靶病变血运重建或者支架血栓方面没有显著差异。SIRIUS 5年结果支持DES抗再狭窄持久有效性和安全性。

 

       对结果进行评论时，Finn认为他们的研究与Byrne等人的研究结果相冲突，因为没有临床延迟愈合的回馈观察。但是Finn强调，“我们需要知道，SIRIUS入选的是病变最简单、最短以及复杂程度最低的患者。”这些情况可能解释SIRIUS研究得出的良好长期结果，“可通过不同患者群或仅由未获5年造影随访数据来解释这种差异。”

 

       Weisz等人的研究公布于2009年4月28日《美国心脏病学院杂志》。

 

      原文：http://www.theheart.org/article/962487.do

 

     《医心评论》刘瑞琦 翻译 毛新罡 校对