心脑保护循证新路 ACTIVE-I开启高血压合并房颤治疗新篇章

上海交通大学医学院附属瑞金医院     戚文航
 

        2009年9月2日，欧洲心脏病学会（ESC）年会在西班牙巴塞罗那落下帏幕，一系列大型临床研究结果的现场揭晓无疑是本次年会上最引入注目的环节。作为第一项直接评价抗高血压药物厄贝沙坦[一种血管紧张素受体拮抗剂（ARB）]对心房颤动（房颤）患者心血管预后影响的大型临床研究——氯吡格雷和厄贝沙坦预防房颤心血管事件（ACTIVE-I）研究更是备受期待，该研究结果的揭晓拓展了厄贝沙坦心脑保护的循证之路，开启了高血压合并房颤治疗的新篇章。

    ACTIVE-I研究的认知
    研究设计简介

    　 ACTIVE-I作为一项国际多中心前瞻性随机对照研究，是ACTIVE系列研究中的一部分，旨在评估厄贝沙坦预防房颤患者心血管事件的疗效。

     　 该研究入选9016例持续性或阵发性房颤患者，且患者至少合并以下一项危险因素：①年龄≥75岁；②合并高血压并正接受治疗；③既往有卒中、短暂性脑缺血发作（TIA）或非中枢神经系统（CNS）栓塞史；④左室射血分数＜45%；⑤周围血管疾病（既往有周围动脉血运重建史、下肢或足截肢史，或合并间歇性跛行及踝臂收缩压之比＜0.9）；⑥年龄在55~74岁，合并需要药物治疗的糖尿病，或既往有明确的心肌梗死或冠心病史。患者入选时收缩压≥110 mmHg 但＜160 mmHg，既往未使用ARB，并对ARB无不耐受情况。

     　 入选患者随机接受150~300 mg/d厄贝沙坦或安慰剂治疗，平均随访4.1年。两种主要复合终点分别为：①首次发生卒中、心肌梗死或心血管死亡；②首次发生卒中、心肌梗死、心血管死亡或心衰住院。

    研究结果一览

     　 ACTIVE-I研究结果显示，厄贝沙坦组与安慰剂组相比，两种主要终点事件发生率无显著差异[风险比（HR）分别为0.99及0.94，P>0.05，图1]。

     　 然而，厄贝沙坦治疗显示出以下多种心脑血管益处：①厄贝沙坦显著降低心衰住院风险14%（HR为0.86，P=0.018，图2）；②厄贝沙坦显著降低卒中、TIA和非CNS栓塞复合终点风险13%（HR为0.87，P=0.024，图3）；③厄贝沙坦显著降低卒中、心肌梗死、心血管死亡和心衰住院复发风险11％（HR为0.89，P=0.016）。该药虽对主要复合终点的首次发生无明显影响，但事后分析表明，厄贝沙坦能显著减少这些终点事件的复发；④厄贝沙坦显著降低心血管事件住院风险（P=0.003），并减少住院总天数（P＜0.001）；⑤厄贝沙坦耐受性良好，不良反应与安慰剂相当。此外，随访2年时，厄贝沙坦组患者的收缩压及舒张压分别较安慰剂组进一步降低约3 mmHg及2 mmHg。

    ACTIVE-I研究的启示

    验证厄贝沙坦对高血压合并房颤患者的心脑保护作用

    　　既往虽有多项临床研究在高血压合并房颤患者中展开，但均未以心血管预后作为研究终点，无法直接证实研究药物的心脑血管保护作用。然而，ACTIVE-I研究有所不同，它直接评价了抗高血压药物厄贝沙坦对高血压合并房颤患者心血管预后的影响，为验证厄贝沙坦的心脑保护作用提供了最直接的证据。

    厄贝沙坦心血管保护作用

    　 心衰是高血压合并房颤的又一主要并发症。一项德国注册研究显示，约1/3房颤患者合并心衰（阵发性、持续性和永久性房颤患者的患病率分别为24%、41%及45.5%）。弗雷明汉（Framingham）研究提示，1/3的患者会在10年内进展为心衰，可见心衰对高血压合并房颤患者的严重威胁。心衰是心血管事件链的终末阶段，2008年《美国心脏学会（AHA）心衰预防共识》指出，心衰难以治疗却可以预防，该疾病的治疗效果虽有改善，但预后仍不理想。

    　 ACTIVE-I研究结果显示，厄贝沙坦能显著减少心衰住院风险14%，同时显著降低心血管事件住院风险及住院总天数，是该药心血管保护作用的体现。这种心血管保护作用对于高血压合并房颤患者至关重要，也在某种程度上验证了早期干预胜于晚期治疗的理念。

    厄贝沙坦脑血管保护作用

    　 卒中是房颤最主要的并发症，我国18家医院的房颤卒中病例对照研究显示，房颤患者卒中患病率为24.8%。北京地区一项调查表明，非瓣膜性房颤患者在非抗凝状态下，缺血性卒中年发生率为5.3%。此外，高血压合并房颤会对患者预后产生更为不利的影响。既往研究表明，与不合并高血压的房颤患者相比，高血压进一步升高房颤患者卒中风险，且房颤患者脑血管事件增加也与血压升高有关。

    　 ACTIVE-I研究显示，厄贝沙坦显著减少卒中、TIA和非CNS栓塞复合终点风险13%，体现了该药的脑血管保护作用，且这种作用对于卒中高发的我国而言具有重要意义，是一种减少卒中的可靠手段。

    提示积极降压带来更多益处及快速获益人群的存在

    　　降压获益主要源于血压下降本身，收缩压或舒张压下降10 mmHg或5 mmHg，可使极高危高血压患者的10年心脑血管事件绝对风险下降10%。

    　 ACTIVE-I研究入选患者的基线血压为138/82 mmHg，在多种降压药物治疗的基础上联合厄贝沙坦治疗2年，收缩压及舒张压可进一步下降约3 mmHg及2 mmHg。这一微小的血压差异却给厄贝沙坦组患者带来了心脑保护的益处。ACTIVE-I研究研究者之一斯图尔特（Stuart） 教授认为，上述结果提示更积极的降压治疗可能带来更多益处。

     　 ACTIVE-I研究为期4年的随访期对于临床研究而言并不短暂，但对于漫长的高血压合并房颤病程而言却非常有限。然而，该研究在有限的随访期间却观察到了厄贝沙坦对心衰及卒中等心脑血管事件的有益影响，表明临床上存在部分患者能从厄贝沙坦治疗中快速获益，而正确筛选出这部分患者是改善预后的关键。基于ACTIVE-I研究入选患者的基线特征，有理由认为高血压合并房颤患者（尤其是血压未达标者）是潜在的快速获益人群。

    提供更充分可靠的指南修订证据

    　　2006年美国心脏病学会/美国心脏学会/欧洲心脏病学会（ACC/AHA/ESC）发表的房颤治疗指南首次指出，ARB或血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）能减少房颤发生或复发，具有潜在的抗心律失常作用，有望成为房颤防治的有效药物。ACTIVE-I研究结果为指南修订提供了更充分可靠的循证证据，可能会对更新版的欧洲房颤、卒中及高血压三大指南产生深远影响。

    观点精粹

     　 ACTIVE-I研究作为第一项直接评价厄贝沙坦对房颤患者心血管预后影响的大型临床研究，证实在现有治疗基础上，加用厄贝沙坦有益于减少心衰住院及卒中等的发生，体现了该药的心脑保护作用。

来源：中国医学论坛报