经导管封堵膜周部室间隔缺损术中术后完全性房室传导阻滞的研究现状

上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心   李奋

关键词： 09经典特刊 先心病 室间隔缺损 房室传导阻滞 李奋

        单纯性室间隔缺损（室缺）是最常见的先天性心脏病，其中70%~80%为膜周部室缺损（perimembranous ventricular septal
defect, PmVSD），即缺损位于膜部室间隔并向毗邻的流入道间隔、小梁部或流出道间隔不同程度延伸。2002年美国AGA公司Amplatzer膜周部室缺封堵器首次成功应用于临床，开辟了PmVSD经皮介入治疗的新纪元。对于适当选择的病例，Amplatzer膜周部室缺封堵器经导管封堵PmVSD已成为传统外科手术的有效替代疗法。近年来，国产室缺封堵器经皮介入治疗PmVSD也得到广泛开展。尽管Amplatzer膜周部室缺封堵器独特的偏心设计已使PmVSD封堵术后主动脉反流和三尖瓣反流的发生率降低到最低限度，但是由于缺损距心脏传导系统近，术中术后完全性房室传导阻滞（complete atrioventricular block, CAVB）的潜在发生危险尤其令人关注。事实上，CAVB也是PmVSD经皮介入治疗最严重的致命性并发症，部分患者需植入永久起搏器。目前CAVB在术后发生时间上的分类尚未统一，其自然史、确切发生率、发生机制、发生危险因素和防治上还存在许多不确定性。

        1  分类及自然史
        按照发生时间，通常将CAVB分为术中即刻发生、术后早发性（early onset）和迟发性（late onset）3类。目前对于早发性和迟发性CAVB的时间划分点尚未统一。多数文献报道的迟发性CAVB发生在PmVSD封堵术后数月甚至更长时间。Carminati等主张以封堵术后1个月作为早发性和迟发性CAVB的时间划分点。这一观点与室缺外科术后迟发性CAVB的定义相同。有学者甚至提出超迟发性（very late onset）CAVB的概念，指PmVSD封堵术后24个月以上出现CAVB。术中即刻发生的CAVB多由于操纵导管或导丝反复刺激室间隔所致，终止操作或调整导管位置后多可在短时间内恢复。由封堵器释放即刻发生者回收装置后CAVB多可即刻消失。早发性CAVB多发生于术后10d之内，尤其多见于术后7d之内，多数为一过性可自行恢复或经糖皮质激素、阿司匹林、白蛋白、临时起搏等治疗后恢复，少数为持续性需植入永久起搏器。迟发性CAVB偶为一过性表现，但大多数为间歇性发作或持续性难以自然消失需植入永久起搏器。值得注意的是部分经糖皮质激素和阿司匹林成功逆转的早发性CAVB数月甚至1年后可以再发。与外科修补术CAVB多发生于术后早期不同，PmVSD封堵术后CAVB的发生难以预测，且常常延迟发生。迄今为止，文献报道Amplatzer膜周部室缺封堵器经导管封堵PmVSD术后迟发性CAVB出现的最长时间为术后39个月。因此，PmVSD经皮介入术后必须长期随访心律和房室传导。

        2  发生率 
    
        外科手术修补PmVSD已积累了超过40多年的随访资料，单纯性PmVSD外科修补术后CAVB的发生率为1%~2%。最近Andersen等报道了1976年至2001年26年间996例单纯性室缺外科术后随访结果，单纯性PmVSD外科术后CAVB的发生率已降至1%以下。目前，Amplatzer膜周部室缺封堵器在国外已成为PmVSD经皮介入治疗常规使用的封堵器，在国内应用也较广泛。然而该封堵器临床应用时间不长，且封堵术后迟发性CAVB具有不可预测性特点。因此迄今为止，PmVSD经皮介入术后CAVB的确切发生率尚不清楚，这有待于对大样本人群的长期随访确定。分析已发表的文献，Amplatzer膜周部室缺封堵器经导管封堵PmVSD术中术后CAVB总发生率为0%-16%（平均2.6%，95%可信区间0.1%~5.1%），其中术中、术后CAVB的发生率分别为0%~7.1%（平均0.6%，95%可信区间0%~1.6%）和0%~8.9%（平均2.1%，95%可信区间0.5%~3.7%），术后早发性和迟发性CAVB的发生率分别为0%~4%（平均1.1%，95%可信区间0.2%~2.0%）和0%~5.4%（平均1.2%，95%可信区间0%~2.4%）（表1）。由以上可见，Amplatzer膜周部室缺封堵器经导管封堵PmVSD术后CAVB的发生率稍高于外科修补术。国产室缺封堵器经导管封堵PmVSD术中术后CAVB发生率的报道少见。杨丽娟等报道国产双盘状封堵器经导管封堵PmVSD术后早发性CAVB的发生率为6.25%（2/32）。杨荣等报道国产对称型室缺封堵器经导管封堵PmVSD术后早发性CAVB的发生率为1.59%（1/63）。然而，国产室缺封堵器经导管封堵PmVSD术后迟发性CAVB的发生率目前尚未见报道。

        3  发生机制 
    
        无论是正常心脏还是单纯性室缺，房室结总是位于Koch三角的顶部。房室结发出的房室束穿过中央纤维体，在紧邻膜部室间隔下方的肌部室间隔嵴处分为左右束支。对PmVSD而言，房室瓣之间的纤维组织构成了缺损的后下缘，而房室束即是从位于此区域的中央纤维体发出。因此从形态学特征出发，所有PmVSD的后下缘均包含有房室束。正是由于PmVSD边缘毗邻传导系统，所以无论是外科手术还是介入封堵，都可能影响房室传导发生房室传导阻滞，严重者发生CAVB。金伟东等对Amplatzer膜周部室缺封堵器经导管封堵PmVSD术前术后进行了电生理检查，认为封堵器对传导系统的影响主要在房室束及左右束支，对房室结本身影响较小。术中即刻发生的CAVB与操纵导管或导丝通过PmVSD时对缺损边缘的损伤和刺激以及植入的封堵装置对传导系统的直接机械性损伤有关。术后CAVB的发生机制迄今尚缺乏循证学证据，然而术后不同时间发生CAVB的现象提示对房室传导束的损伤机制不同。多数学者认为封堵器的双盘对毗邻传导系统的直接创伤性压迫以及由此引起的局灶性水肿和炎症反应是术后早发性CAVB的发生机制。迟发性CAVB的发生机制推测与以下几方面有关：(1) 封堵装置引起的局灶性炎症反应诱发周围心肌纤维化、疤痕形成和软骨性化生，心肌组织的这种组织学变化可包裹传导束导致迟发性CAVB。(2) Amplatzer膜周部室缺封堵器具有形状记忆特性，植入过大封堵器时其腰部持续膨胀对包括传导组织在内的缺损边缘组织施以持续过度压力。(3) 心脏收缩时室间隔运动形成与封堵器接触面的相对移动导致间断直接压迫房室束，反复刺激传导系统，产生永久性损伤。(4) 封堵器变形是部分迟发性CAVB的发生机制。
 
        4  危险因素
        目前PmVSD封堵术后CAVB的发生危险因素多数是基于单中心经验提出：(1) 年龄：多数学者认为低龄儿童封堵术后易于发生CAVB。李寰等认为5岁以下小儿心肌纤维发育相对薄弱，房室束纤细，心肌受封堵器挤压、摩擦后容易水肿，范围较大，容易损伤传导系统。(2) PmVSD解剖类型：膜周流出道室缺和膜周小梁部室缺经皮封堵安全、有效。而膜周流入道室缺经皮封堵术后CAVB发生危险高，其原因可能与植入的Amplatzer膜周部室缺封堵器造成二尖瓣和三尖瓣幕状隆起进一步压迫房室束有关。(3)
封堵器类型：植入Amplatzer膜周部室缺封堵器较肌部室缺封堵器术后CAVB发生危险高。Amplatzer膜周部室缺封堵器双盘之间距离近（腰部长度1.5 mm），这虽然最大限度减少了对三尖瓣的影响，但是对房室传导束的压迫可能较大。相反，Amplatzer肌部室缺封堵器双盘之间距离较远（腰部长度7 mm）以至对房室传导束的压迫较小，这可能是Amplatzer肌部室缺封堵器经导管封堵PmVSD术后罕见发生CAVB的原因，但是这一解释尚未为试验所证实。另一方面，偏心封堵器对PmVSD的施力点较对称型封堵器更靠下方，因此偏心封堵器封堵PmVSD时可能易于发生CAVB。(4) 封堵器规格：过大封堵器对周围组织的挤压效应更明显，容易损伤传导系统。封堵器的规格以较经食道超声心动图测量的缺损直径大0.5~1.0 mm为适宜，最近AGA公司推出了奇数规格的Amplatzer膜周部室缺封堵器，这为术者选用适宜大小的封堵器提供了更多的选择空间。(5) 术中术后完全性右束支传导阻滞并左前分支阻滞是封堵术后CAVB的危险因素。心脏外科术后也存在类似现象。心脏外科术后早期一过性CAVB和完全性右束支传导阻滞并左前分支阻滞均是迟发性CAVB的独立危险因素，二者同时并存则是迟发性CAVB的更加强大的预测因子，其预测价值超过一过性CAVB或双分支传导阻滞单独发生时。最近，意大利学者和欧洲室缺注册资料均以Cox比例风险回归模型对PmVSD经皮封堵术后早发性和迟发性CAVB发生危险因素进行了多因素分析，纳入的自变量均包括年龄、体重、性别、缺损类型（先天性，外科术后残余漏）、装置类型（Amplatzer膜周部室缺封堵器、Amplatzer肌部室缺封堵器）、装置直径、有无同时进行的其他介入操作，是否多发性缺损、有无室间隔瘤、装置直径/经胸超声心动图测量的缺损直径比值、装置直径/体重比值。结果两者均未证实植入过大封堵器是CAVB的危险因素，前者认为年龄（＜6岁）是CAVB的唯一危险因素（P=0.028，相对危险度0.25），而后者未发现任何危险因素。由以上可见，尽管PmVSD封堵术后CAVB的危险因素尚未达成共识，但是低龄儿童封堵术后易于发生CAVB是一个主流观点。因此，对低龄儿童PmVSD决定进行经皮介入治疗时，必须权衡利弊。

        5  防治 
        5.1  治疗  
    
        术中CAVB的处理见自然史部分。孙宪军等报道1例儿童PmVSD（膜周流入道＋小梁）植入Amplatzer膜周部室缺封堵器后5d发生CAVB，经甲基强的松龙、异丙肾上腺素、果糖等治疗后于术后24d恢复正常。Walsh等报道3例PmVSD经皮封堵术后早发性CAVB分别在植入永久起搏器2周、4周和2个月后不需起搏器即能维持正常心率和房室传导，提示早发性CAVB有可能很快恢复。因此，永久起搏器不宜作为PmVSD封堵术后早发性CAVB的首选治疗措施，在严重的CAVB伴长时间室性停搏的情况下也应如此。我们能否将心脏外科术后CAVB持续7d以上不恢复即为永久起搏器植入的Ⅰ类适应证推广至PmVSD介入封堵术，2008ACC/AHA/HRS心律失常器械治疗指南关于儿童、青少年和成人先天性心脏病永久起搏器植入建议对此没有给出答案。因此，PmVSD封堵术后CAVB是否需要植入永久起搏器以及应在何时植入还需要大样本人群研究。目前，文献报道Amplatzer膜周部室缺封堵器经导管封堵PmVSD因CAVB而需植入永久起搏器的比例为0%~7.1%（平均1.8%，95%可信区间0.1%~3.5%）（表1）。鉴于封堵器引发的心肌组织局灶水肿和炎症反应是早发性CAVB的最可能机制，而糖皮质激素和阿司匹林均是强大的抗炎制剂。因此目前多数心脏中心主张首选糖皮质激素和阿司匹林治疗早发性CAVB以观疗效，但是二者的剂量和疗程尚未达成共识。Yip等报道了不同剂量的糖皮质激素和阿司匹林治疗2例膜周流入道室缺封堵术后早发性CAVB的结局。1例经大剂量治疗后成功逆转，随访8周未复发；而另1例由于剂量不足导致了CAVB在最初成功逆转之后3d再现，重新改用大剂量治疗再次成功逆转，随访10个月未复发。基于以上，作者强调大剂量糖皮质激素[以泼尼松龙为例，2 mg/( kg•d)]和阿司匹林[100 mg/( kg•d)]，分3次口服，每天不超过2 g，连续1周，然后逐渐减量至停药，减量时间不少于3周]不仅可成功逆转早发性CAVB，而且可预防早发性CAVB逆转之后再次复发。虽然如此，大剂量糖皮质激素和阿司匹林治疗早发性CAVB的有效性以及远期效果还有待于进一步确定。如果大剂量糖皮质激素和阿司匹林逆转早发性CAVB无效，应植入临时起搏器，但是对于临时起搏器的保留时间，目前尚无统一意见。至于迟发性CAVB，由于和早发性CAVB发生机制不同，糖皮质激素和阿司匹林不可能有效。鉴于迟发性CAVB难以自然消失和致命性结局，多数学者主张不论有无症状均应植入永久起搏器。有作者报道外科手术取出Amplatzer膜周部室缺封堵器有助于早发性CAVB的恢复，但是外科手术取出封堵器能否逆转迟发性CAVB尚未见报道。

        5.2  预防 
    
        PmVSD经导管封堵术中术后CAVB不可能完全预防。轻柔操作，缩短建立轨道的时间以减少导管或导丝对传导束的刺激有助于降低术中CAVB的发生率。对于术后CAVB的预防，多数学者主张封堵术后不论有无心律失常，均应常规预防性使用糖皮质激素3~5d以减轻心肌组织水肿和炎症反应，但是如此处理能否减少术后CAVB的发生尚需严格的循证医学验证。另外，选用适当大小的封堵器和选择5~6岁以上病例有助于降低术后CAVB的发生率。再者，对缺损右室面瘤样组织形成的PmVSD进行封堵治疗可使封堵器远离传导系统，因此缺损右室面瘤样组织形成有利于减少术后CAVB的发生。

        6  展望 
    
        对于适当选择的病例，经导管封堵PmVSD已成为传统外科手术的有效替代疗法，然而术中术后CAVB的潜在发生危险日益为人们所关注。因此如何最大限度地降低CAVB的发生率，尤其是封堵术后CAVB的发生率应达到与当代外科手术相当的结果（1%以下），已成为亟待解决的课题。对Amplatzer膜周部室缺封堵器进一步改进以使装置强度稍软一些有望减少对传导系统的创伤。开发抗炎药物包被的药物洗脱封堵器以降低局部心肌炎症反应和装置周围疤痕组织形成是另外一个途径。最后，研制生物可吸收PmVSD封堵器有望最大限度减少异物材料存留体内。

文章来源：心血管网