血管内超声在药物洗脱支架时代的临床应用

北京大学人民医院心脏中心  刘健  王岚  王伟民

关键字：血管内超声 IVUS DES 刘健

         在药物洗脱支架（Drug Eluting Stent, DES）时代，血管内超声（Intravascular Ultrasound, IVUS）已经成为一个不可或缺的部分。IVUS不仅可以对病变进行定性及定量的描述，还可以指导DES的植入，评价DES的效果以及失败的原因。本文拟对IVUS在DES时代的应用进展做一综述。

         1  IVUS对病变的判断 
         1.1 临界病变的判断
         IVUS对于病变的定量有良好的优越性，特别是对于临界病变，IVUS有重要的指导意义。对于直径>3mm的大血管（包括左主干），最小管腔面积（Cross- sectional area，CSA）<4.0mm2便可能导致心肌缺血。同时，最小管腔CSA>4.0mm2者采用药物治疗事件发生率较低。Moses等报道了来自SIRIUS，TAXUS-IV和FUTURE I/II研究中167例临界病变的患者随访1年的结果：与裸金属支架（Bare -metal Stent, BMS）相比，应用DES治疗的患者心原性死亡或心肌梗死的风险无差别（DES组为3.4%，BMS组为5.4%；p=0.49），但DES组血管重建较少（3.4% vs 20.3%；p=0.0004），主要的心脏不良事件较少（5.6% vs 25.4%；p=0.0003），造影界定的支架内再狭窄（In-stent Restenosis, ISR）发生率较低（1.8% vs 34.0%；p<0.0001）。两组患者均未出现支架血栓形成。临界病变处支架放置是安全的，事件的发生率与延期介入相似，提示临界病变最好应用IVUS评估。而与治疗前先用IVUS评估相比，常规的直接置入DES并未显现优势，而且似乎增加介入治疗的费用。

         1.2病变长度的判断 
          DES支架两端再狭窄率较高，原因之一可能是支架未能完全覆盖病变，由于斑块在形成过程中常伴随正性重构，因此造影显示的所谓的正常的参照段有可能并不准确，IVUS可以用于确定近端及远端参照血管（即拥有最大管腔和最小斑块的横截面积的地方），可以用于测量这两端的距离，避免将支架边缘置于斑块之中而导致边缘再狭窄。在提出“DES覆盖病变全程”这一观点后，较长的DES再狭窄的发生率趋于下降。选择正确的DES长度比置入两个互相重叠的支架更为经济，同时，也避免更多的急性并发症。

         1.3 分叉病变的判断
         近来对应用挤压技术治疗的前降支分叉病变进行分析发现，68%的支架管腔最小面积（Minimum Stent Area,
MSA）出现在分叉血管开口处，其中44%的MSA<4mm2，82%的MSA<5mm2。可见分叉病变置入DES后再狭窄的高发部位在分叉血管开口处。当用DES治疗分叉病变时，需要格外注意这一位置。介入前应用IVUS可以了解分叉处是否被累及，是否已有病变但尚未造成狭窄，或是否已经狭窄。介入后应用IVUS可以了解分叉处是否被支架覆盖，或是支架是否充分扩张。

         2   IVUS对支架再狭窄的判断 
         2.1支架内再狭窄 
         SIRIUS研究的一个子研究中将ISR定义为MSA<4mm2，发现MSA为5.0mm2是预测ISR的最好临界点，其阳性预测值可达90%，提示DES（Cypher支架）失败主要由于支架在置入时未充分扩张。

         Hong等人对550例患者共670个植入Cypher支架的冠状动脉病变研究发现，MSA 5.5mm2和支架总长度40mm是预测ISR的良好IVUS指标。把患者进一步分为不同亚组：MSA>5.5mm2且支架长度<40mm组，再狭窄率为0.4%；MSA<5.5mm2且支架长度<40mm组ISR为2.4%，MSA>5.5mm2且支架长度>40mm组ISR为8.6%，MSA <5.5mm2且支架长度>40mm组ISR为17.7%。Takebayashi等人对33例Cypher支架失败进行研究发现，MSA<5.5mm2的发生率在67%。Kim等人对26例DES失败（其中包括21例Cypher支架）研究发现，MSA的平均值为4.6±1.5mm2，61%的支架MSA<5.5mm2，38%小于4.0mm2。上述研究提示，介入治疗时尽量选择长度<40mm的支架，同时置入支架后应用IVUS测量MSA使其>5.5mm2，以防止ISR的发生。

         如前所述，对于Cypher支架，ISR的最好的预测指标是MSA5.0-5.5 mm2，而事实上仍有许多其他的问题：第一，关于Taxus支架尚无类似数据。第二，较大的MSA和较低的再狭窄率始终相关。第三，SIRIUS研究的入选患者都是低危人群。第四，即使是这样的阈值仍有时不能达到。介入医师通常是按照制造商提供的参数来决定最终支架扩张的程度以及扩张压力。然而，一个IVUS分析显示：1）Cypher支架和Taxus支架事实上仅达到预计最小支架直径的75±10%和预计MSA的66±17%；2）即使是在直径大于3mm血管中，约25%的Cypher支架和Taxus支架没有实现MSA>5.0mm2。因此，制造商提供的数据可能会低估支架最终的形状。

    
         肾功能衰竭、不能双重抗血小板治疗、糖尿病和左室功能差的患者是Cypher支架血栓形成或再狭窄的高危人群。当合并这些危险因素或支架可能失败时（如未保护的左主干病变），比起MSA在5.0-5.5mm2之间，选择与参照血管直径相匹配的支架更为重要。Park等人研究了102例应用Cypher支架治疗左主干病变的患者，其中86%应用IVUS，MSA在9.6±2.6mm2，1年后仅2例患者需要靶病变血管重建。Seung等人研究了68例应用Cypher支架治疗前降支开口病变的患者，MSA为7.4±1.4mm2，受累的左主干远段（造影提示狭窄≥30%且IVUS提示斑块负荷>40%）以较长的支架覆盖，仅5.1%的患者出现再狭窄，靶血管重建率为0%。相反的，小血管中MSA达5.0mm2可能不易实现，但仍可根据适当的管腔直径进行调整，小血管的支架扩张程度（MSA/参照管腔面积）可能是随访中管腔的最好预测因子。

         2.2 边缘再狭窄 
         SIRIUS研究中9个月的随访发现，Cypher支架内膜增生容积率为3.1%，对照组为33.4%（p<0.001），而且不同于BMS，Cypher支架内膜增生的抑制有中间部位强于边缘部位的倾向，即“边缘效应”。在SIRIUS研究中有31个Cypher支架失败患者，27个为ISR，其中19个在支架边缘。与Cypher支架边缘再狭窄相关的是较大的临近参照血管的残余斑块负荷和较大的边缘支架CSA/最小参血管照管腔CSA比值，这一结论提示边缘再狭窄的原因之一可能是病变覆盖不完全（比如将支架边缘放置于斑块之内）。Cypher支架边缘再狭窄与第1-3mm的负性重构有关，同时与支架边缘内膜增生增加相关。

         在TAXUS-II研究中，在缓释型及中等速度释放型Taxus支架近端1mm之内和远端3mm之外可见外弹力膜（External Elastic
Membrane, EEM）和支架CSA增加，斑块+中膜（Plaque and Media, P&M）CSA增加以及管腔SCA减少。（从近端5mm到远端5mm处，边缘效应不明显），⊿EEM或⊿P&M在近端边缘与远端边缘相似，然而与远端边缘相比，两组剂型支架的近端边缘的管腔CSA均有明显的减少。与之类似，在TAXUS-IV和TAXUS-VI研究随访时见到远端管腔CSA显著增加而近端管腔CSA未见明显改变。

         2.3DES治疗BMS支架内再狭窄 
         既往应用支架内短距离射线（如beta射线）治疗BMS支架内再狭窄，近年DES也应用于BMS支架内再狭窄的治疗领域，IVUS可用于对其疗效进行评价。INDEED研究发现，对于支架内再狭窄的患者置入Cypher支架后，再发内膜增生为0.84±0.78mm2，小于血管内短距离的射线治疗组（1.39±1.46mm2）（p=0.048）。Feres等人报道：25例患者应用Cypher支架后内膜增生为9.8±6.3mm2，明显小于另外25例应用beta射线治疗的患者（18±14mm2）（p<0.0001）。而在SISR研究中，内膜增生在Cypher支架组（0.5±0.8mm3/mm）与血管内短程疗法组（0.2±1.0mm3/mm）无明显差别（p=0.3），其中短程疗法组的患者相应较少，可能对试验结果产生偏差。在TAXUS-V支架内再狭窄中，有42例患者应用Taxus支架治疗，内膜增生容积率为12.2±10.3%。而ISR复发的预测因子尚无报道。

         3  IVUS对支架贴壁不良的判断 
    
         支架的金属丝和管壁分离称为支架贴壁不良（Malapposition）。由于造影剂可充填于支架和管壁的间隙，因此无法应用造影评价支架贴壁不良，需用IVUS加以评价。支架贴壁不良可分为急性支架贴壁不良和晚期支架贴壁不良（Late Stent Malapposition, LSM）（亦称为获得性支架贴壁不良）。前者为支架置入后立刻就存在的，后者则指在支架置入若干时间后新发的，其发生的原因为EEM的增加超过支架周围P&M的增加所致，但与不良事件无关。

         3.1晚期支架贴壁不良 
         RAVEL研究随访中发现Cypher支架贴壁不良率较高，为21%（对照组为4%），然而，由于该研究未在介入后立即行IVUS检查，因此，不能区分这些贴壁不良是持续存在还是后期出现。SIRIUS研究在支架置入后当时以及此后的随访均行IVUS检查，发现LSM的发生率在Cypher组为8.7%，而对照组为0%（p<0.05）。同时发现LSM与支架周围EEM横截面积的增加相关。在这19个患者12个月的随访中无不良事件发生。RAVEL研究的一个长期的IVUS随访研究发现：术后6个月时的贴壁不良在之后的12个月内既不会进展也不会消退。

         在TAXUS-II研究中，术后6个月随访时LSM的发生率在缓释型Taxus支架组为8.0%，中等速度释放型Taxus支架组为9.5%（p=0.3，对照组为5.4%）。LSM的发生是由于EEM增加，但支架周围P&M未增加。而术后6个月时检测到的LSM与术后12个月时的不良事件（包括血栓形成）无关。随访2年结果显示：LSM的发生率在缓释型组从9.3%下降至0%，在中等释放型组从9.8%下降至2.4%。

    
         在TAXUS-IV研究中，LSM在缓释型Taxus支架的发生率为1.1%，对照组为2.2%。在IAXUS-V研究中，LSM在缓释型Taxus支架的发生率为8.7%，对照组为4.1%（p=0.3）。在TAXUS-VI研究中，LSM 在中度释放型Taxus支架的发生率为16.7%，对照组为4.3%（p=0.018）。对TAXUS-IV，-V和-VI研究进行荟萃分析发现，术后9个月时Taxus支架LSM的发生率明显高于对照组（8.4% vs 3.5%；p <0.02）；主要原因是TAXUS-VI研究中中等速度释放TAXUS组LSM的发生率较高，而这种类型的TAXUS支架尚未获得美国FDA批准。LSM与支架充分扩张相关。在LSM的患者中，一年之后并无重大的心脏不良事件（包括支架血栓形成）发生。

         Hong等人对557例患者的LSM进行评价。538个Cypher支架中LSM的发生率为13.2%，167个Taxus支架中LSM的发生率为8.4%（p= 0.12）。LSM的发生率在以下三种情况下升高：1、支架置入前行直接冠状动脉粥样硬化切除术（25%）；2、急性心肌梗死后直接支架治疗（32%，提示梗死部位血栓分散对于日后出现LSM极为关键）；3、慢性完全闭塞（27.5%）。LSM发生的独立预测因子为：支架总长度，急性心肌梗死直接支架治疗和闭塞。在球囊预扩张后择期支架治疗的亚组患者中，LSM唯一的预测因子为支架总长度。在支架置入到术后6个月检测到LSM出现时以及随后的12个月的随访中均未见不良事件发生。

         因此，当前的试验并未提示LSM会导致明确的临床不良后果。然而，从机制上讲，LSM程度过大会导致动脉瘤形成。
 
          3.2急性支架贴壁不良 
          充分的支架贴壁似乎没有充分的支架扩张那么重要。Hong等人发现，DES急性支架贴壁不良的发生率在7.2%。并未发生主要的心脏负性事件（包括靶病变血管重建。随访中最大的支架内内膜增生面积为1.2±0.5mm2，与支架完全贴壁组相似。在TAXUS-II研究12个月的随访中，急性支架贴壁不良并不增加负性临床事件的发生。因此，最初认为急性贴壁不良可能通过影响药物释放而导致DES失败目前看来并无证据，过分的加压扩张支架以避免急性支架贴壁不良也并不需要。

         4  IVUS对DES血栓形成的判断 
    
         Fujii等人研究发现：置入Cypher支架的患者中15例出现血栓形成，而对照组为45例。Cypher支架血栓形成组MSA为4.3±1.6mm2（对照组为6.2±1.9mm2；p<0.001）；支架扩张度小于对照组（65±18% vs 85±14%；p<0.001）；并且残余边缘狭窄（即参照最小管腔CSA<4 mm2，斑块负荷>70%）更为多见（67% vs 9%；p<0.001）。然而，这两组中急性支架贴壁不良与晚期支架贴壁不良的发生率并无差别。
 
         Cook等人报道了11位迟发性（超过12个月）血栓形成患者（8例为Cypher支架），支架扩张度为58±25%，小于未发生迟发性血栓形成组（81±17%，p< 0.001），并且支架贴壁不良比例较高（55% vs 12%；p<0.0001）。 

         5   IVUS对支架断裂的判断 
    
         支架断裂是支架失败的重要原因之一。根据X线下支架断裂的严重程度可分为：轻度断裂（单个金属丝断裂），中度断裂（多个金属丝断裂）及重度断裂（支架完全断裂）。中、重度支架断裂可通过血管造影诊断，部分X线透过性差的支架断裂及轻度支架断裂血管造影漏诊率较高，需要IVUS辅助诊断。

    
         支架断裂的发生率目前尚无统一定论，Lee等人对530例DES复查血管造影发现10处支架重度断裂，发生率为1.9%。Aoki等人对303例Cypher支架行冠脉造影检查，同时应用IVUS排除轻度及中度断裂，结果发现8处支架断裂，发生率为2.6%。上述试验均只统计重度断裂的比例，因此不能真实反映DES断裂的发生率。已报道的支架断裂多发生于Cypher支架，另外BMS断裂仅少数散发病例报道，因此推断BMS支架断裂发生率低于DES。

    
         支架段裂的原因有许多方面：1、支架设计：较硬的闭环支架比开环设计的支架更容易断裂。2、操作：支架的过度扩张和重叠支架可能会导致支架断裂。3、血管：钙化较重或重度成角的血管，以及承受因心脏运动而带来的较大应力之处的血管会促进支架的断裂。SIRIUS研究中，支架断裂多发生于长支架、开口病变、长病变、成角病变的近端转折处、弥漫血管钙化处和完全闭塞病变。在Taxus的结果分析中，断裂的支架有较高的再狭窄率（40% vs 16.4%；p=0.07），这和不良临床事件有关，特别是支架内血栓形成的发生率较高。 
    
         由于单帧图像上支架的数量和分布可能受到转换器角度的影响，因此应用IVUS诊断支架断裂要求从术后即刻的数据开始观察并连续随访，而不是仅凭某几个随访的图像便诊断支架断裂。

    
         IVUS以其独特的优势广泛的应用于DES时代，与冠脉造影互补，更好的评价病变，指导DES的植入，辅助研究DES后ISR的预测因素，同时辅助DES植入后各种并发症的诊断，在DES的应用中发挥重要的作用。

文章来源：心血管网