伊洛前列素—— 急性肺血管试验筛选药物的新选择可安全有效地筛选从CCB长期治疗中获益的特发性肺动脉高压患者

同济大学附属上海市肺科医院      荆志成 蒋鑫
 

        研究简介

    　由同济大学附属上海市肺科医院肺循环中心牵头完成的一项临床研究历时近3年，在国际上首次对伊洛前列素能否替代一氧化氮（NO）判断肺血管疾病性质进行了探索。该研究发表于《欧洲呼吸杂志》[Eur Respir J 2009，33（6）: 1354]。在同期杂志上，国际权威专家对该研究给予了非常肯定的评论。

        主要成果

    　 本研究率先确立了雾化吸入伊洛前列素在急性肺血管扩张试验中的地位，并为发展中国家医生提供了急性肺血管试验筛选药物的新选择。

        研究简介

         此项前瞻性、多中心、对照临床研究纳入74例特发性肺动脉高压（IPAH）患者，予以右心导管检查和基线血流动力学指标测量后，应用微量泵滴定泵入腺苷注射液行急性肺血管扩张试验。初始腺苷剂量为50 μg/（kg·min），每隔2分钟增加50 μg/（kg·min），最大剂量为200 μg/（kg·min）。在停止泵入腺苷30分钟后，通过压缩式雾化装置使患者吸入伊洛前列素（5 μg）行急性肺血管扩张试验。

         本研究采用目前指南推荐的急性肺血管扩张试验阳性标准，对所有符合阳性标准的患者均根据其基础血压、心率和体重给予大剂量地尔硫 治疗，并每隔3个月评估患者的心功能状态，于治疗12个月后复查右心导管检查。

         结果显示，静脉泵入腺苷和雾化吸入伊洛前列素均可在急性期显著降低肺动脉压力和肺血管阻力，增加心指数。在接受静脉泵入腺苷和雾化吸入伊洛前列素的患者中，分别有8例 (阳性率11%)和10例患者（阳性率 14%）符合阳性标准。通过腺苷筛选出的8例患者，在接受雾化吸入伊洛前列素后，血流动力学指标变化也符合阳性标准。

         10例经吸入伊洛前列素判定为阳性的患者均接受个体化地尔硫 治疗。除1例失访外，其余9例阳性患者接受了平均剂量为433 mg/d的盐酸地尔硫 治疗，12个月后随访结果显示，所有9例患者的心功能均稳定在Ⅰ~Ⅱ级，血流动力学指标改善或保持稳定，其中5例患者的肺动脉平均压降至或接近正常（30 mmHg以下，图）。

         共有35例患者在静脉泵入腺苷后发生心悸和胸闷等不良反应，而仅有2例患者在吸入伊洛前列素过程中出现咳嗽和面部潮热等不良反应。

         链接1 研究者说

         右心导管检查和急性肺血管扩张试验是肺动脉高压诊治过程中的核心步骤，而我国目前有条件开展上述两项检查的医疗机构寥寥无几，此现状与可应用于临床的标准筛选药物非常有限相关。

       目前，临床上滥用钙通道阻滞剂（CCB）等体循环扩张药物治疗肺动脉高压的情况普遍存在，我国缺乏医用NO，静脉用前列环素尚未上市，仅有肺血管选择性相对较差的腺苷可作为急性肺血管扩张试验用药。

        本研究证实，雾化吸入伊洛前列素可安全、有效、经济、简便地筛选能从CCB长期治疗中获益的患者，为伊洛前列素在急性肺血管扩张试验中的应用提供了循证医学证据。

         链接2 同期权威述评

        德国DRK Kliniken Berlin K?penick 奥皮茨

        美国加利福尼亚圣迭戈大学医学院 鲁宾

        我们必须要使用NO评估特发性肺动脉高压？

         目前临床上应用最为广泛，进行过较为深入研究且被目前指南推荐使用的几类药物——静脉应用依前列醇、腺苷和吸入NO，无一能够完全满足评价肺血管急性反应理想药物的条件。

         肺血管收缩是导致IPAH发生发展的关键病理生理学因素，因而血管扩张药物应成为有效的治疗方法。弗奇哥特（Furchgott）等发现 乙酰胆碱所致血管扩张作用为NO所介导，这一系列研究使其分享了1998年诺贝尔医学奖。自此，内皮功能紊乱在IPAH发病机制中的作用被正式提出，吸入NO或内皮来源的血管扩张药物以检测IPAH急性血管反应性的理论基础和方法也已建立。

         1987年，国外学者开始尝试使用大剂量CCB逆转肺血管收缩以治疗肺动脉高压时发现，仅有少部分IPAH患者的血流动力学指标和临床症状均得以改善。此外，由于缺乏可预测阳性患者的明确临床或血流动力学指标，使得接受体循环扩血管药物的阴性患者面临病情无法得到改善、甚至加重的风险。

         筛选适合长期接受CCB治疗的急性肺血管扩张试验的阳性标准尚不明确。目前，此标准被定义为肺动脉平均压下降≥10 mmHg且降至40 mmHg以下，同时心输出量和体循环血压增加或保持不变。能达到此标准的IPAH患者并不常见，符合此标准的其他类型肺动脉高压患者更为少见，但此项标准已成为多数肺高压指南中推荐的阳性标准，准备长期接受CCB治疗的患者必须满足上述标准。

         评价肺血管急性反应的理想药物应具备降低肺动脉压力效果明确、可滴定给药、短效、给药方便、易获得、经济可行等特点。

         静脉应用依前列醇、腺苷和吸入NO均未完全满足上述条件。尽管吸入NO在肺血管选择性方面较理想，易于给药且药理学特性理想，但费用高昂且依赖于精密技术设备，不适用于发展中国家专科中心以外的临床工作。

        我们未必要使用NO评估特发性肺动脉高压！

         肺血管选择性药物——伊洛前列素价格相对低廉，给药便捷，应用于急性肺血管扩张试验，可为长期治疗策略的制订提供有意义的数据。

         血管收缩假说的建立和血管扩张药物的使用已有近百年历史。目前比较明确的是，在大多数肺动脉高压发病原因中，血管收缩作用相对较小，而血管增生重构成为治疗的主要靶点。基于此观点，当今的治疗药物，包括前列环素类似物，内皮素受体拮抗剂和磷酸二酯酶抑制剂，均具备扩张血管和抗血管增殖的双重作用。

         依前列醇是评估肺血管选择性的一线前列环素类似物，理化性质稳定。与静脉给药方式相比，雾化吸入方式给药可最大限度地减少药物对体循环的血管扩张作用，并且对肺血管的扩张作用更为显著和持久，其作用可持续约45分钟，其中，峰值作用时间可持续15分钟。

         目前尚缺乏前瞻性研究探讨雾化吸入方式给药筛选适合长期使用CCB治疗的IPAH患者的敏感性和特异性。荆志成等首次通过前瞻性设计回答了这个问题。此研究中的患者相对年轻、病情相对较轻。

         与非阳性患者相比，阳性患者年龄和运动耐量损害较小。尽管如此，使用伊洛前列素和腺苷时的急性肺血管扩张试验阳性率分别为13.5%和10.8%，与既往研究中12.6%的阳性率非常接近，两者对肺血管扩张的作用强度也近似，伊洛前列素相对较长的半衰期并不会造成任何临床不利影响，可安全有效地筛选出急性肺血管扩张试验阳性的IPAH患者。

         尽管该研究未将吸入伊洛前列素和目前公认的参考药物吸入NO进行直接比较，但既往研究显示，临床上两者对肺血管扩张的作用相似。与吸入NO相比，吸入伊洛前列素给药更简便，花费更低，特别适用于在医疗资源相对有限的地区筛选阳性患者。
 

文章来源：中国医学论坛报