药物洗脱球囊在美国尽管有希望，但正式通过仍然面临障碍

        Despite promise, drug-eluting balloons face obstacles in U.S. adoption

        使用药物洗脱球囊治疗周围和冠脉血管再通呈现一定的临床潜力，同时对设备制造商和临床医师也是一种挑战。

        尽管对某些患者是获益的，但是球囊血管成形术历来伴随着诸如支架内在狭窄、弹性回缩和细胞增生再狭窄等事件。采用药物洗脱支架可以使细胞增生、晚期负性血管重塑和弹性回缩降至最低，但是依然受支架血栓和断裂的限制。

        药物洗脱球囊的使用最近已经成为作为冠状动脉血管再通的血管内导管的一个潜在替代品，但是尽管某些早期的研究结果显示药物洗脱球囊技术对某些特定的适应证有临床获益，但介入治疗师和认证机构在更广泛的应用这项技术之前要求有更多的临床资料。

        临床试验

        大多数药物洗脱球囊技术使用紫杉醇药物涂层。虽然评估药物洗脱球囊技术的临床前期试验在动物模型中未使用紫杉醇，但仍然在人类中进行了临床随机试验。

        有几个关于药物洗脱球囊支架内再狭窄的临床研究。PACCOCATH研究Ⅰ和Ⅱ的混合结果显示再狭窄治疗的患者，紫杉醇球囊组比未涂层球囊组节段晚期腔内丢失减少（p<0.001），紫杉醇球囊组与未涂层球囊组相比有较低的再狭窄发生率（p<0.001）。

        PEPCAD Ⅱ随机试验初步结果，紫杉醇洗脱球囊和紫杉醇洗脱支架（Taxus，波士顿科学公司）在治疗本地冠状动脉支架内再狭窄的安全性和有效性对比结果也是令人鼓舞的。药物洗脱球囊组与药物洗脱支架组六个月时血管造影晚期管腔丢失的主要研究终点对比下降（0.17 ± 0.42 mm vs. 0.38 ± 0.61 mm,p=0.03），引起一个低的二次再狭窄率（p=0.06）和一年主要心脏不良事件发生率减少（p=0.08）。

        虽然有样本量小的局限性，但在周围冠脉病变置入紫杉醇洗脱球囊导管的研究正在进行。THUNDER试验的结果，是154位股髂动脉狭窄患者的一项随机研究，选择紫杉醇涂层导管、紫杉醇溶解在造影剂中的无涂层导管或无涂层导管中任何一个进行治疗，显示紫杉醇涂层导管组（p<0.001）治疗的患者中晚期管腔丢失平均值减少。

        来自FemPac的研究结果，无涂层导管与紫杉醇涂层导管在患者中行股髂PAD对照显示，紫杉醇涂层球囊治疗的患者在六个月时血运重建靶损伤有显著减少并且有超过24个月的持续获益。

        Ron Waksman（医学博士，华盛顿医院心脏中心副主任，华盛顿特区），对Cardiology Today说：“现在，我们能看到药物洗脱球囊仅仅应用在冠脉支架内再狭窄。对于股浅动脉，也可能是支架内再狭窄和局部原发性病变。对于弥漫性病变及周边大血管的挑战将会让药物的使用量超出控制。然而，因为药物洗脱支架在周围血管的表现不佳，药物洗脱球囊的应用无法满足这个适应症的需要。由于对监管的挑战类似于药物洗脱支架和合适适应证的应用，我没有预见在当前的环境下这项技术有任何其他的适应证。”

        监管因素

        研究结果表明有潜在的特殊适应证，但是据一位医生说，设计和制造药物洗脱球囊技术的公司面临美国食品药品管理局（FDA）批准进程中的一个重大监管障碍。

        哈佛医学院医学副教授和Cardiology Today编辑委员会成员Michael R. Jaff博士表示，药物洗脱球囊制造商基本上和药物洗脱支架制造商面临着相同的监管障碍。

        Michael R. Jaff博士表示社会应该对药物洗脱球囊持谨慎乐观的态度。

        “这些公司都知道将会有许多的基础科学将被展示给美国食品药品管理局作为证明，” Jaff对 Cardiology Today说。“他们必须知道有多少实际的药物及时到达血管壁，停留多长时间，有多少药物，如果有的话，栓塞下游和随着时间的推移对局部位置或系统可能的影响，以及是否有一些要么有利要么不利的表面涂层。”

        这项技术被FDA认为是一种由介入设备和药物组成的混合产品，来自药物评价与研究中心的设备和放射卫生咨询中心将其归入第三类设备管理。制造商争论的其他监管担忧包括在球囊涂层表面的药物总量、球囊扩张的影响多样、药物洗脱球囊和药物洗脱支架应用高浓度药物潜力和应用期间药物被洗脱的潜力。

        由于临床前期管理负担较轻，药物洗脱球囊技术的大多数临床前期和临床期研究一般在欧洲进行。美国Invatec公司总裁Jack Springer对Cardiology Today 透露，公司正在研究适应症包括冠状动脉和外周动脉均在内的几个药物洗脱球囊技术。他说，在美国的挑战表明除了安全有足够的疗效。

        “在美国，证明效果更具有挑战性，需要早期申请批准，” Springer说。“FDA已经明确表明，他们认为药物和设备的联合、需要量的临床前研究、台架测试和为了一个关键的美国试验都是重要的和耗费时间的。”

        Springer也表示，试验设计和试验目标根据不同的适应证是不同的。比较药物洗脱球囊和药物洗脱支架的研究可能设计成非劣性试验，而其他的治疗对照可能需要制造商来证明优势。

        潜在指征

        根据分析，发展和利用药物洗脱球囊的基本原理源于药物洗脱支架的限制。据Waksman说，是不可能作为替代药物洗脱支架的治疗标准的。

        “我们必须面对现实，期望的设计是介入心脏病学专家的医疗设备，因为这不是打算代替药物洗脱支架，” Waksman说。“在药物洗脱支架效果不理想的外周动脉可能有更多的特定应用。在这一点上，我们可能在2010年的最后一个季度会看到的最早的临床试验将。”

        Springer建议装置的设计看向股浅动脉或膝下病变将可能首先被研究。

        “早期的数据看起来是有希望的，至少有确定的适应证，” Springer表示。“每个人对于药物洗脱球囊治疗外周动脉疾病尤其是股浅动脉的潜力感到兴奋。我们乐观的认为这将成为一个新的治疗标准，并且有机会给患者比我们以前的技术经验更好的结果。”

        Jaff说，药物洗脱球囊技术在股浅动脉原脉管的应用迄今为止在外围文献受到了最大的关注，剩余的仍然热衷于支架内再狭窄的潜在治疗。

        “每个人都应该谨慎乐观的面对这些周边技术，因为我们已经尝试过许多不同的技术，看起来他们在治疗方面将改变；一旦你真的开始进行试验，这可能会开始失效。”Jaff说。“药物洗脱球囊的优势，至少有两项发表在良好的同行评审期刊的研究显示药物洗脱球囊比无涂层球囊有一个明确的、可衡量的优势。”

        来源：http://www.cardiologytoday.com/view.aspx?rID=50983

        《医心评论》孙奉涛 翻译 张文智 校对