给《新英格兰医学杂志》的挑战ASTRAL研究结论的信

       Letters to NEJM Challenge ASTRAL‘s Conclusions
       去年12月，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表了一项有争议的研究，研究者们得出结论认为，对于大部分动脉粥样硬化肾血管疾病患者，没有证据显示，他们可从血管形成术中长期获益。而2010年2月NEJM发表了新的信件，对上述文章的作者及其结论提出挑战，列举出了试验设计和试验方法存在的很多问题。
       来自Mount Sinai医学院的Olin博士分享了其来自ASTRAL研究的数据。Olin博士在电话采访中指出，该研究是第一项真正有足够大的样本量、执行规范而且能够回答目前存在问题的随机试验。Columbia大学医院的Gray博士发现了文章的错误并发表回应信。
       血管形成术与药物治疗的对立
       ASTRAL研究共选入806例患者，这些患者根据临床因素如未控制或顽固性高血压或者不能解释的肾功能不全，考虑为冠状动脉粥样硬化肾血管疾病，但不一定能从血管形成术中获益。受试者随机分为药物治疗有或无血管形成术2组（每组403例患者）。随访时间5年（中位数34月）。
       研究的主要终点事件是肾脏损害的进展，通过肌酐水平倒数的变化表示。5年随访期间，血管形成术组(-0.07x10-3 L/μmol/每年)的肾功能不全的进展较药物治疗组(-0.13x10-3 L/μmol/每年)缓慢，但差异没有显著性（P=0.06）。
       开始就存在患者选择的偏倚？
       在其中的一封信中，Basel大学医院的Staub博士等对ASTRAL研究的入选率提出质疑，每个中心每年平均入选2例患者，这么低的入选率提示该研究存在严重选择偏倚或者医生经验不足的可能性。
       Staub博士及其同事认为，低的技术成功率可以支持这种质疑：意向性治疗的技术成功率为79%（403例中有317例成功）。而且，在1个月的不良事件数据中，280例患者中有23例（8%）发生严重并发症。
       Gray和Olin博士同意此观点，认为选择偏倚是该试验设计固有的。
       Gray博士提出了临床平衡力的概念：一种疗法比另一种疗法更多或者更少获益的不确定性，往往建立在试验设计水平上。入选标准和排除标准是在对所处理的患者没有疑问的情况下决定的，但该试验中并没有这么做。
       一般情况下，这意味着受试者通过了不同的标准而进入试验。Gray博士解释说，因为在一开始就没有控制，选入了混杂的患者群，这是一个很大的问题，对于我来说，这是主要问题，试验从此就开始走下坡路了。
       在发表的回应信中，ASTRAL试验的研究者，Salford 皇家医院的Kalra博士等阐述了他们关于选择偏倚的观点。所有入选患者解剖上存在明显的肾动脉狭窄，在正常临床实践情况下会考虑血管形成术。此类患者缺乏行血管形成术是否获益的证据是指临床医生无法确定他们是否应该行介入治疗。而且，他们认为这些患者的随机是合理的。
       试验内容存在缺陷
       此外，Kalra博士及其同事解释，在很多中心，没有证据显示入选率低，因为70%的患者是在15个研究中心选入的，每年平均有5个受试者入选，这在临床试验中非常常见，并发症发生率较高是因为记录时更严格。
       Olin博士根据试验的补充附录，拿出了入选患者数量的数据：7年入选期间，24个中心（入选中心的42%）随机入选1~5个患者，很多低手术量的中心平均每年低于1例患者入选，这将导致很多的选择偏倚。
       与Staub博士给出的78%的技术成功率相反的是，ASTRAL试验的研究者们坚持原文中报道的95%的成功率，这是根据实际上有335例患者进行血管形成术来设计分析的，但是主要终点事件是根据意向性治疗计算的。
       Gray博士反对说，“你不能用混合分析。如果结果是通过意向性分析得出的，所有的数据应该用同样的分析，应该保持一种或另一种方法的一致”。
       另一封信中，Lenox Hill心血管研究所的Wilentz博士指出，ASTRAL试验中有过高的截肢率和栓塞形成率：3例胆固醇血栓导致外周坏疽从而导致趾头或者肢体切断，这对目前实施这种技术操作的合理性和安全性提出质疑。Gray博士同样坚信这一观点，对于优秀的术者来说这是一个非常安全的手术。
       患者、方法存在的问题
       Olin博士说，许多受试者仅有单侧病变，随着时间的推移，由于健康肾脏的代偿作用，很难测量肾功能的变化，而且大约25%的入选患者肾功能正常。大约40%的患者存在少于70%的狭窄，这在临床上通常不会放置支架。研究针对的是很多疾病相对轻微的患者，缺乏中心实验室是最重要的疏忽。
       回应信中一个很大的主题是，研究的患者及其治疗缺乏明确性。例如，ASTRAL的设计决定了两种治疗方法对规范血压应用了最佳的药物治疗。Staub博士及其同事认为，不仅仅是血压值而且抗血压药物的数量也应该考虑到。
       在他们的信中，San Matteo大学医院IRCCS 研究所的Esposito博士批评了研究应用肌酐而不是肾小球滤过率作为终点事件，而且缺乏肾内实质阻力-血管形成术成功的一个预测因素的数据。这些细节内容，加上只有半数的患者接受肾素血管紧张素系统药物治疗的事实，意味着ASTRAL试验确实不能为临床实践提供可以信服的指导。
       英国Edinburgh 皇家医务室的Mills博士试对单独的非侵入性影像检查的可信度提出疑问，即所治疗狭窄的严重程度。在他们的信中写到，“我们相信肾动脉狭窄患者可以应用血管形成术，但是在患者选入一项有关肾动脉介入的随机、对照试验之前，一种功能意义上的侵入性评估是必须的”。
       ASTRAL之后继续前进
       ASTRAL的研究者总结说，对于无症状但是存在显著肾动脉狭窄患者（例如，以慢性肾脏疾病和高血压为表现的，正常临床情况下考虑血管形成术的典型患者），血管形成术不能提供临床获益并且有一定的风险。但是，血管形成术可以使小部分有特殊临床表现或者解剖学异常的肾动脉狭窄患者获益。
       与该研究的主要结论相反，Olin博士说，“我认为目前最合理的解释，不是说置入支架没有获益，或者有很高的风险。而是对有轻度单侧肾动脉狭窄患者置入支架没有获益”。但是根据2005年美国心脏学会/美国心脏协会的指南中提到的“直到更好的随机试验出现”前，进行肾动脉支架置入是合理的。Olin博士补充说，正在进行的CORAL试验可能会提供额外的数据。
       来源：www.tctmd.com
       翻译：马传荣

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