心力衰竭治疗的现状和进展

黄 峻（南京医科大学第一附属医院）

    1、心力衰竭的定义和分类

    近年国际心血管病组织颁布的心力衰竭（心衰）定义与过去的定义有所不同，彼此间也存在差异。这引起了学者们的讨论和评论。2009 美国心脏病学会（ACC）/美国心脏协会（AHA）成人心衰指南的定义是：“心衰是由于心脏结构性或功能性疾病使心室充盈和射血能力受损而导致的一组复杂的临床综合征”。而2008欧洲心脏病学会（ESC）的定义则是“心衰是一种综合征，患者应具有以下特征：①心衰的典型症状；②心衰的体征；③静息状态下心脏结构或功能异常的客观证据”。两者的差异在于，后者着重于临床应用，而前者试图在定义中覆盖基础心血管病、病理生理学（主要为血流动力学）改变，以及临床三个方面。这两个定义实质上并无区别，只是各有侧重，应该都是适合的。而且，它们都传达了一个重要信息，即心衰是一种症状性疾病（a symptomatic disorder），也是一种不断进展的疾病（a progressive disorder）；心衰是一个临床名称，反映的是此种患者所存在的复杂的临床状况；这一名称与“心功能障碍”、“心功能不全”等不同，后两者主要反映的是病理生理学的改变，可视为病理生理学范围的定义或名称。

    2、心力衰竭临床治疗的新理念

    2.1 两个转变影响深远

    近几年心衰临床治疗的新理念是要实现两个转变，即从重视治疗转变到重视预防；从心衰治疗的主要选择药物如改善血流动力学状态的洋地黄类正性肌力药物、血管扩张药物等，转变到优先选择应用神经内分泌抑制剂如肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）阻滞剂和交感神经系统阻断剂（β受体阻滞剂）。在预防上强调早期预防，早期干预，因为心衰是不断进展的，我们还不能完全阻断和逆转这一过程。早期的预防和干预指的是在心衰阶段A和阶段B就应该积极采取措施，防止其向下一个阶段转化，一旦患者病情进入有症状的阶段C，则预后甚差，5年病死率几与恶性肿瘤乳腺癌或肺癌相当。心衰还不能治愈，但却是可以预防的，可以减缓其进展的，关键在于早期的识别和适当的干预，这就是目前对心衰的认识。

    2.2 心力衰竭治疗的基本药物

    各国指南均肯定了6种药物对心衰治疗有益，其中肾素-血管紧张素-醛固酮系统阻滞剂有血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB）和醛固酮受体拮抗剂（螺内酯、依普利酮）；交感神经阻断剂为β受体阻滞剂。这4种药物经临床试验充分证实可改善心衰患者的预后，包括降低全因病死率和心血管死亡率与发病率。另外2种药物利尿药和地高辛虽不能改善预后，但能改善心衰的症状，提高运动耐量和生活质量，且长期应用不会对病死率产生不良影响。

    2.3 心力衰竭药物治疗现状来自循证医学

    上世纪末心衰研究取得了一些重大成果：

    2.3.1 证实和确定了心肌重构是心衰发生和进展的主要机制 心肌重构又由于两个系统即肾素-血管紧张素-醛固酮系统和交感神经系统的过度兴奋，导致一系列神经内分泌因子的激活，这一过程原本是机体对初始心肌损伤的一种代偿性机制，旨在维持循环和重要器官的血液灌注，但这两个系统的长期过度兴奋，以及神经内分泌因子的慢性激活，可促进心肌重构，加重心肌损伤和心功能恶化，又反过来刺激这两个系统和激活神经内分泌因子，形成恶性循环。因此，心衰一旦发生，即便并无新的心肌损伤，临床病情亦稳定，仍会因心肌重构而进行性向前发展，直至达到终末期心衰（阶段D）。

    2.3.2 提出了心血管事件链概念 由Braunwarld等提出的这一事件链，同样也适用于解释心衰的演变和发展。各种危险因素如高血压、高脂血症、糖尿病、吸烟等造成初始心肌损伤，可引起心肌梗死、左心室肥厚和重构、左心功能减退等，并进一步发展至出现心衰的症状和体征，最终因顽固难治性心衰而死亡。这一心血管事件链清晰说明了，心衰的发生犹如脱缰的野马，不可阻止地向前奔跑，直至身心俱疲。这对于我们了解和理解心血管疾病和心衰的全过程及其演变很有帮助，也为心衰的现代治疗奠定了基础。

    2.3.3 心力衰竭的阶段划分和防治 按照心衰的事件链概念，可以将心衰划分为四个阶段，即仅有危险因素的阶段A；出现结构性心脏病（心肌梗死、左心室重构）但无心衰临床表现的阶段B；既有心脏结构性病变又有心衰症状和体征的阶段C；以及终末期心衰的阶段D。这种阶段划分可以与心衰事件链上各个部位相对应。阶段划分最重要的临床意义是将心衰的防与治结合起来，为心衰的预防尤其早期预防和干预提供了充分的依据。

    2.3.4 药物防治可有作为，4种药物得到肯定 心衰的事件链，亦即从阶段A至阶段D发展的主因是肾素-血管紧张素-醛固酮系统与交感神经系统过度兴奋所致的心肌重构，因此，阻断这两个系统活动的药物受到重视。上世纪末SOLVD预防研究、TRACE、SAVE、AIRE、CONSUNSES等试验就已证实血管紧张素转换酶抑制剂和β受体阻滞剂(CIBIS-Ⅱ、MERIT-HF、US CARVEDILOL等)长期应用可以改善心衰患者预后，而本世纪初又证实血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（Val-HeFT、CHARM、HEEAL等）和醛固酮受体拮抗剂（EPHESUS）也能改善心衰的预后。除了这4种药物，尚未证实其他药物对心衰预后有改善作用，美国的一项研究表明，在标准抗心衰治疗基础上加用肼屈嗪和硝酸酯类可以降低心衰患者的死亡率（A-HeFT），但获益人群为非洲裔黑人，不具有普遍意义。

    2.3.5 改善症状又安全，2种药物得到推荐 可以改善心衰症状的药物不少，但有证据表明能够长期使用又不会对预后产生负面影响的药物，主要有地高辛（DIG试验）和利尿药。其他药物如正性肌力药物不宜长期应用，也不适合长期间歇性应用；钙拮抗剂也不宜应用，具有负性肌力作用的药物如维拉帕米和地尔硫卓对心肌梗死后伴左心射血分数降低、无症状的心衰患者可能有害，应禁用，而氨氯地平或非洛地尔长期应用则对生存率无不利影响，但不能提高生存率，可用于心衰伴高血压、心绞痛等合并症，及其他药物不能缓解而需要应用钙拮抗剂的患者。应强调指出的是，此时应用这两种钙拮抗剂，其目的不是治疗心衰，而是针对合并的高血压和心绞痛。

    3、心力衰竭药物治疗的若干问题

    3.1 神经内分泌抑制剂的联合应用

    首选血管紧张素转换酶抑制剂加β受体阻滞剂：这两种药物的联合可发挥协同作用，进一步改善患者的预后，称为“黄金搭档”。而肾素-血管紧张素-醛固酮系统阻滞剂的合用应有所选择。现有的临床证据表明，三种肾素-血管紧张素-醛固酮系统阻滞剂阻滞剂：血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂不能一起联合应用，这样做患者不能获益，反而增加发生肾功能异常、高钾血症、低血压等的危险性。两药的联合则推荐血管紧张素转换酶抑制剂加醛固酮受体拮抗剂，或血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂加醛固酮受体拮抗剂，至于血管紧张素转换酶抑制剂加血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂的合用，也是可以的，但应慎重。

    3.2 血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂的地位和评价

    欧洲和美国的心衰指南在血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂这两种药物中仍首先推荐应用前者，在不能耐受时改用后者。应肯定血管紧张素转换酶抑制剂是心衰治疗的基石，自上世纪80年代起有许多大样本临床研究证实其改善心衰患者预后的疗效，且这些研究大多以安慰剂作对照，证据确凿不容置疑。但也应看到，近十年肾素-血管紧张素-醛固酮系统阻滞剂治疗心衰的研究，基本均应用血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂，如Val-HeFT、CHARM、I-Preserve、HEEAL等，且大多证实其改善预后的疗效和（或）不良反应少、顺从性佳的优点。综合这方面的大量研究，对于血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂治疗心衰可以归纳为以下基本观点：①血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂不劣于血管紧张素转换酶抑制剂（CHARM、VALIANT研究）；②血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂可以在血管紧张素转换酶抑制剂基础上加用（Val-HeFT、CHARM研究）；③血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂和β受体阻滞剂三药可以合用（CHARM研究）；④血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂可以替代血管紧张素转换酶抑制剂作为一线治疗药物，适用于轻中度心衰和左室射血分数降低的患者，尤其适用于存在其他适应证并已经服用血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂的患者（美国2009 美国心脏病学会/美国心脏协会心衰指南）。

    3.3 β受体阻滞剂的地位和评价

    3.3.1 临床价值 应用此类药物治疗心衰的安慰剂对照临床试验已有20多项，n＞2万，结果一致显示长期治疗能显著改善预后，包括降低病死率和住院率；还表明，β受体阻滞剂是目前唯一能降低心衰患者猝死率的药物，奠定了其在心衰治疗中的重要地位。所有慢性心衰、心功能NYHA Ⅱ～Ⅲ级、病情稳定，以及NYHA Ⅰ级伴左室射血分数＜40%的患者均必须应用，且需终身使用，除非有禁忌证或不能耐受；NYHA Ⅳ级患者待病情稳定后在严密监护下由专科医师指导应用。

    3.3.2 β受体阻滞剂和血管紧张素转换酶抑制剂应用的先后次序 欧美的心衰指南均建议先应用血管紧张素转换酶抑制剂，然后再加用β受体阻滞剂，这样做是可以的。不过2007中国心衰指南指出：孰先孰后并不重要，关键在于尽早合用，其理由是：①CIBIS-Ⅲ研究比较了先用β受体阻滞剂或先用血管紧张素转换酶抑制剂两组，其主要临床终点和二级终点均未见显著差异；②基础研究发现在心衰的发生过程中交感神经系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统的过度兴奋，并非同时出现，而是交感神经系统的过度兴奋在前。

    3.4 心力衰竭药物治疗的步骤

    按先后次序应用药物，这是心衰治疗的一个特点，也是对临床医师的一个严格要求。凡是有液体潴留的患者，应先使用利尿药（主要选择袢利尿药），直至患者处于“干重”状态，这是第一步。随后可使用血管紧张素转换酶抑制剂或β受体阻滞剂，这是第二步。第三步是血管紧张素转换酶抑制剂和β受体阻滞剂合用。这3种药物（利尿药、血管紧张素转换酶抑制剂、β受体阻滞剂）的合用是心衰患者基本的药物治疗方案。不能耐受血管紧张素转换酶抑制剂者可用血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂替代。如患者仍有明显症状，此时可以加用的第4种药物为地高辛、或螺内酯、或血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂。地高辛适用于心功能NYHAⅡ级患者（DIG研究）；螺内酯（或依普利酮）适用于NYHA Ⅲ～Ⅵ级患者（RALES、EPHESUS研究）；在中国人群中选择加用血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂应注意观察和监测血压、血钾和肾功能，以防不良反应（ONTARGE研究）。

    4、舒张性心力衰竭

    4.1 发生率高，预后凶险

    流行病学和临床观察研究表明，舒张性心衰与收缩性心衰在患病率、病死率及因心衰住院率上均相仿。在我国约4百万的心衰患者中舒张性心衰几占一半，即有约2百万例，其病死率与恶性肿瘤相近。绝大多数患者有高血压或心衰的基本病因是高血压，多见于老年人和女性，部分患者合并心房颤动、糖尿病、肥胖、脑血管或外周血管病变或肾功能不全。

    4.2 迄今无改善预后药物，预防为主

    迄今的大样本临床试验或其亚组分析，如应用血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（CHARM研究）、血管紧张素转换酶抑制剂（PEP-CHF研究）、地高辛（DIG研究），以及厄贝沙坦（最近的I-PRESERVE研究），均为中性或阴性结果，提示这些对收缩性心衰有效的药物并不能使舒张性心衰患者预后改善。因此，目前对舒张性心衰，重在预防，对于有高血压的患者，应积极控制血压；已有左心室肥厚患者在控制血压时应优先考虑使用肾素-血管紧张素-醛固酮系统阻滞剂，防止出现心衰的症状，即切断从阶段B向阶段C的进展。已有心衰症状的患者仍要控制血压；应用利尿药消除水钠潴留；适用药物还有血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂、β受体阻滞剂。加用钙拮抗剂对于难以控制血压的患者可能有效。

    5、非药物治疗

    5.1 植入性除颤复律器

    美国2009 美国心脏病学会/美国心脏协会指南建议：“对于非缺血性扩张型心肌病和心肌梗死后至少40 d、左室射血分数≤35%，NYHA Ⅱ～Ⅲ级患者，在优化药物治疗下处于较好生活状态，且预期生存＞1年时，可应用植入性除颤复律器作为一级预防，以降低心脏性猝死发生率和全因死亡率”。与上一次指南相比，主要修改是左室射血分数，从≤30%提高为≤35%，扩大了适应证范围。

    5.2 心脏再同步化治疗

    美国2009 美国心脏病学会/美国心脏协会指南建议：“在优化药物治疗下、左室射血分数≤35%、NYHA Ⅲ～Ⅳ级、窦性心律非同步者（QRS≥0.12 ms），应置入心脏再同步化治疗，可以有或无植入性除颤复律器功能，即心脏再同步化治疗或心脏再同步化治疗-D”。还建议：“对于合并心房颤动的心脏非同步患者可考虑置入有或无植入性除颤复律器功能的心脏再同步化治疗”，修改处主要有两条，一是植入性除颤复律器也从≤30%提高为≤35%，二是适应症范围扩大至伴心房颤动患者。

    5.3 从严掌握适应证仍有必要

    美国的指南放宽心脏再同步化治疗和植入性除颤复律器的适应证，完全可以理解，非药物治疗近几年的临床研究对心衰患者均呈阳性结果；植入性除颤复律器对心衰患者心脏性猝死的一级预防也获得明确的证据。这些都是心衰临床治疗的重大进展，应予积极和充分的肯定。但我们也必须看到下列事实：①心脏再同步化治疗和植入性除颤复律器价格都极其昂贵；②这两种方法在中国人群中应用的有益疗效，还需更多的证据，现有的证据几乎均来自西方人群；③研究表明，20%～30%心脏再同步化治疗应用者未能获益。而且，目前尚无确定和可靠的指标可以预测哪些患者可以从心脏再同步化治疗获益或不获益。在目前国内十分严峻的医患关系大背景下，谨慎是必要的。因此，笔者建议无论心脏再同步化治疗还是植入性除颤复律器，国人的适应证左心室射血分数指标仍应是≤30%；心房颤动者的应用宜暂缓，直至国内有更多证据发表。

    6、心力衰竭药物治疗的进展

    6.1 新型正性肌力药物

    欧洲心脏病学会2005指南和2008更新指南，以及美国2009 美国心脏病学会/美国心脏协会指南均将左西孟旦列为治疗急性心衰的Ⅱa类推荐，证据等级为B。这是一种钙增敏剂，通过与心肌细胞上的肌钙蛋白C结合而促进心肌收缩，此外，还有轻度抑制磷酸二酯酶和扩张血管的作用。研究证实，该药可增加心排血量和降低肺毛细血管楔压、全身血管和肺血管阻力。另一种药istaroxime也能增强心肌收缩，增强泵血功能，不会降低血压和增快心率，正在进行Ⅳ期临床试验。

    6.2 新型血管扩张药

    型脑钠肽属内源性激素物质，与人体内产生的B型脑钠肽完全相同。国外药名为奈西立肽（nesiritide），国内生产的为重组人B型脑钠肽（rhBNP，商品名为新活素）。其主要作用是扩张静脉和动脉，使心脏的前、后负荷降低，在无直接的正性肌力作用下使心排血量增加。实际上该药的作用并非单纯的扩张血管，也兼有其他作用，如促进钠的排泄，产生一定的利尿作用；抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统和交感神经系统，从而阻断心衰发展和演变中的恶性循环等。最近的研究表明，该药可改善急性失代偿心衰患者的临床与血流动力学状况（VMAC和PROACTION试验）；国内的一项研究证实该药较之硝酸甘油能更显著降低肺毛细血管楔压、缓解呼吸困难。国外指南建议在急性心衰患者中应用该药（Ⅱa类推荐，B级证据）。

    6.3 其他药物的研究

    6.3.1 利尿药 国内外心衰指南均建议所有伴液体潴留的患者或曾有液体潴留的患者均应使用利尿药。在心衰的临床治疗中利尿药是不可或缺的，但迄今尚无应用利尿药治疗心衰的长期研究，也不清楚其对发病率和病死率的影响如何。J-MELODIC研究系由日本学者进行的多中心、前瞻性、随机对照试验。入选对象为NYHAⅡ～Ⅲ级心衰患者，随访＞2年。旨在评价长效和短效利尿药（分别为阿佐塞米和呋塞米）对心衰患者生存率的影响。该研究正在进行，预计今年可以完成。

    6.3.2 醛固酮受体拮抗剂 该药主要用于重度心衰（NYHA Ⅲ～Ⅳ级）。正在进行的一项EMPHASIS研究旨在评价依普利酮对轻度心衰患者生存率的影响，该研究的结果预期可对此类药能否扩大应用范围（例如应用于NYHA Ⅱ级患者）提供证据。

    6.3.3 腺苷受体拮抗剂 Ⅰ期和Ⅱ期试验表明，该药和利尿药合用可减少袢利尿药的用量，Ⅲ期临床试验PROTECT研究正在进行。

    6.3.4 血管加压素受体拮抗剂 EVEREST研究表明，托伐普坦短期应用可明显改善临床症状，但长期疗效未显示出任何优势。

    6.3.5 内皮素受体拮抗剂 VERITAS研究因治疗组的主要终点明显恶化而提前终止，此类药在心衰中应用的疗效尚有待进一步探讨。

    文章来源：岭南心血管病杂志