左心室射血分数正常的心力衰竭

周京敏，葛均波（复旦大学附属中山医院 上海市心血管病研究所）

    近年来，左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）正常的心力衰竭（心衰）得到了心血管专业医生越来越多的重视，特别是近来研究发现其高发病率及和收缩性心衰相比毫不逊色的住院率、病死率使其成为了临床工作的重点之一。各家对此认知不同。

    1、概 念

    LVEF正常的心衰（heart failure with normal injection fraction）是指心衰患者LVEF“正常”。所谓LVEF正常，有研究发现，是相对收缩性心衰LVEF低下（heart failure with reduced injection fraction）而言的，相对于正常人，这部分患者的收缩功能还是受损的，故LVEF正常的心衰又被称为收缩功能保存的心衰(heart failure with preserved injection fraction)。由于这部分患者总是存在着，或至少是大部分存在着心肌舒张功能或大或小的异常，故收缩功能保存的心衰又称为舒张性心衰，这部分患者的LVEF通常>50%。

    严格意义上说，LVEF正常的心衰在含义上包含舒张性心衰，但并不一定是舒张性心衰，如急性二尖瓣反流导致的左心衰竭，患者LVEF正常，舒张功能不一定异常，或即使异常但不足以引起心衰（见于感染性心内膜炎导致的乳头肌断裂等）。舒张性心衰主要是指心衰由心肌舒张功能不全所致，其核心的病理生理机制是心肌的舒张异常，从这一点上说，舒张性心衰的外延要小于LVEF正常的心衰。

    目前，LVEF正常或保存的定义并没有统一，各家报道的定义从LVEF>40％到LVEF>50％不等。通常认为，LVEF在40％~50％的这部分患者是一个特殊的人群，尽管他们也被称为LVEF正常的心衰，但他们存在着收缩功能的受损，最终会发展为收缩性心衰，故这部分人群不能单纯被称为LVEF正常的心衰或舒张心衰，而应被称为“LVEF临界的心衰”（heart failure with borderline ejection fraction）。这部分心衰人群由于发病机制、对治疗的反应可能与临床上LVEF>50%的传统意义上的舒张性心衰存在着不同，笔者认为，区分这些概念不是一个单纯的名词游戏，对具体病例的处理可能具有重要的意义。

    目前，很多文献通常将LVEF正常，LVEF临界和舒张性心衰三者做为一个含义而同等看待的。

    2、诊 断

    心衰的诊断需要3方面的内容，即心衰的症状，心衰的体征，和心脏结构与功能异常的客观证据。对正常的心衰而言，心衰的症状如休息或运动时呼吸困难、乏力、踝部水肿和LVEF低下的心衰相比没有差异，心衰的体征如心动过速、呼吸急促、肺部啰音、胸腔积液、颈静脉压力增高、外周水肿、肝脏肿大等和LVEF低下的心衰相比也没有差异，而心脏结构和功能与LVEF低下的心衰相比存在着差异。这些差异主要表现在辅助检查上的心腔有无扩大，瓣膜反流的程度，以及最重要的LVEF和舒张功能的差异上。

    舒张功能的评价临床上有超声心动图、心导管术、核素心血池显像及磁共振成像等技术，但限于不同国家和地区医疗资源和技术水平的差异，舒张功能评价临床上并不容易实现。目前，国内外公认的简便易行的方法是超声心动图检查。超声心动图评价心衰舒张功能的常用指标有二尖瓣血流频谱图中的E/A变化，组织多普勒技术中的E/E′变化，心衰等容舒张时间（IVRT），E峰减速时间（EDT），肺静脉血流频谱，左心房内径（LAD）等。其中，公认的是E/A和E/E′变化。但即使这两项，特别是后者对仪器设备也有较高的要求，国内外开展的单位并不多，因此，到目前为止的关于LVEF正常的心衰的较大规模临床试验如CHARM-preserved，I-preserve等均没有将超声心动图上舒张指标的异常作为病例入选条件的。这也表明舒张功能评价的手段尚远远不能满足临床实践或科研的需要。

    由于舒张功能评价手段的上诉不足和局限，临床上认识舒张性心衰，从某种程度上说，更多的是建立在LVEF测定、而不是舒张功能评价基础之上的。国内外诊断舒张性心衰的常规流程首先是确定患者为心衰，然后超声心动图评价LVEF，如果LVEF不低，即诊断为舒张性心衰。

    这种诊断流程或模式，在实践上是可行的，但科学的局限性也是显而易见的。这首先表现在心衰的临床认定上，其次表现在LVEF测定上。对前者，我们已经越来越认识到所谓心衰的典型症状，如气急、发力等并不是心衰特异的特征，其他系统的疾病如慢性阻塞性肺气肿、正常衰老等都可引起；心衰典型的体征如心脏扩大、下肢浮肿等也不一定由心衰所致，如心脏扩大的患者服用钙拮抗药、发生甲状腺机能亢进也可表现为下肢浮肿；心衰的辅助检查项目如心电图、胸片、甚至常规的血清学检查等通常用于辅助诊断，而不是用于明确诊断心衰。对后者，我们认可LVEF测定对收缩性心衰诊断的价值，但对LVEF不低或正常的患者却不能据此确定心衰的诊断。因此，舒张性心衰的确定需要更客观的证据。

    不管是LVEF低下的心衰还是LVEF正常的心衰，其共同的病理生理机制是左心室心腔内压力升高，和该压力牵张心肌细胞使其分泌脑钠肽（BNP）。脑钠肽具有利尿、扩张血管的作用，可以产生心腔内压降低、心衰症状减轻的代偿效果。有研究发现，脑钠肽浓度测定可以客观反映心腔内压力的变化，是心衰鉴别诊断的可靠指标。在一项对294例舒张性心衰患者的研究发现，BNP浓度随疾病严重程度而升高，以62 pg/mL为判断值，敏感性85％，特异性83％。进一步的研究还发现，在脑钠肽前体（proBNP）产生脑钠肽过程中按1：1比例伴随产生的氨基末端脑钠肽前体（NT-proBNP），具有比脑钠肽更长的半衰期（120 min对20 min），更大的稳定性，是更好的诊断心衰的指标。

    对LVEF正常的心衰而言，在可疑症状、体征的基础上，脑钠肽或氨基末端脑钠肽前体的测定对确诊的意义巨大。但目前国内外应用脑钠肽和氨基末端脑钠肽前体诊断舒张性心衰的报道有限，尚没有根据脑钠肽和氨基末端脑钠肽前体浓度筛选患者并用于指导舒张性心衰治疗的报道。

    对舒张性心衰的诊断而言，最好的办法是将脑钠肽和氨基末端脑钠肽前体浓度测定和超声心动图舒张功能评价结合起来，即在症状、体征的基础上，脑钠肽和氨基末端脑钠肽前体浓度升高，E/E′异常。舒张性心衰的诊断可参考图1，出自目前舒张性心衰诊断最权威的2007年欧洲舒张性心衰诊断共识。

    生化标志物

    氨基末端脑钠肽前体>220 pg/mL或脑钠肽>200 pg/mL

    3、治 疗

    LVEF正常心衰的治疗是目前整个心血管系统中少有的缺少循证医学证据支持的疾病之一。其原因在于多个方面：①对LVEF正常心衰的认知尚处于起步阶段，对LVEF正常心衰的机制尚不明确，临床对LVEF正常心衰的诊断存在过于粗糙和简单的弊端；②舒张功能的评价受仪器等客观条件的制约尚不普及，况且评价指标的科学性也尚待检验；③临床试验研究入选患者是否为真正的LVEF正常的心衰尚存在怀疑，如2008年公布的I-preserve研究，入选患者的平均氨基末端脑钠肽前体浓度，在安慰剂组为320 pg/mL，在厄贝沙坦治疗组为360 pg/mL，在平均年龄72岁的患者，这些数值很难确定患者为真正的心衰。其实，目前公布的关于LVEF正常心衰的临床试验病例入选条件均和I-preserve类似，其间并无显著的不同（见表1）。这些研究病例入选的局限性反映了目前国内外诊治LVEF正常心衰的现状。因此，目前对LVEF正常心衰的诊疗与其说没有循证医学证据的支持，还不如说没有较为正确的研究。对LVEF正常心衰的治疗也就可以理解缘何正呈现“一花不放，百家争鸣”的局面。

    表 1 有关舒张性心衰的临床研究

    3.1 血管紧张素转化酶抑制药、肾上腺素能受体结合药和β-受体阻断药

    血管紧张素转化酶抑制药、肾上腺素能受体结合药和β-受体阻断药已证明可以减轻和逆转心肌肥厚，因而理论上可用于LVEF正常心衰的治疗，在目前的心衰诊疗指南中也被经验性地推荐用于舒张性心衰的治疗，但与这些药物在LVEF低下的心衰治疗中的地位不同，目前尚没有证据表明它们可以减少LVEF正常心衰患者的病残率和病死率。笔者认为，虽然这些药物还没有被证明能减少LVEF正常心衰的住院率和病死率，但并不表示这些药物无效。临床可以选择应用。其效益有待于将来心衰病例选择更客观更科学的临床试验来证实。

    3.2 醛固酮拮抗药

    醛固酮拮抗药可以降低血压，减少心肌纤维化，理论上可以用于LVEF正常心衰的治疗和预防。目前，一个拟入选4 500例LVEF>45％心衰患者的TOPCAT研究正在进行（Treatment of Preserved Cardiac function heart failure with an Aldosterone anTagonist）。由于患者的入选标准中没有涉及脑钠肽/氨基末端脑钠肽前体的测定和超声心动图E/E′，其结果是否阳性值得怀疑。

    3.3 钙拮抗药

    钙拮抗药特别是非二氢吡啶类钙拮抗药，地尔硫卓和维拉帕米在LVEF正常的心衰、尤其是明确的舒张性心衰治疗中有一定地位，特别是伴有心房颤动快速心室率的患者。这和钙拮抗药在LVEF低下心衰治疗中的地位不同，在后者，钙拮抗药通常不被推荐使用。

    3.4.利尿剂

    利尿药是公认有效的减轻LVEF正常心衰症状的药物，ALLHAT研究也发现在原发性高血压（高血压）患者利尿药（氯噻酮）可以较α-受体阻断药（多沙唑嗪），钙拮抗药（氨氯地平）和血管紧张素转化酶抑制药（赖诺普利）更好地预防LVEF正常的心衰发生。但在具体患者应用时需注意前负荷的过度降低会引起心排血量的显著减少，因此，要避免低血压的发生，而这在收缩性心衰患者通常不会发生。

    4、预 后

    LVEF正常心衰的预后可以说至今未明，主要原因在于研究公布的数据不统一。早期的研究，如1980年至1990年的研究显示LVEF正常心衰预后优于LVEF低下的心衰，其中最为代表性的为Framingham Heart Study随访6年的报告，LVEF正常心衰年病死率9％，而收缩性心衰年病死率18％。近来的研究，如2003年以后的研究提示LVEF正常心衰预后何收缩性心衰一样差，如Bhatia等发现在心衰住院患者，LVEF正常心衰的1年病死率22％，收缩性心衰的1年病死率25％；在社区研究，Bursi 等发现，舒张性心衰6个月的病死率和收缩性心衰没有差异，均为16％。这些结果差异的原因，可能在于心衰诊断标准不统一，也可能在于研究人群的临床特征不同。但不管何种原因，这些研究中LVEF正常心衰的诊断手段存在一定的缺陷，因此，对其预后评价的准确性也存在疑问。我们能得到的信息是舒张性心衰的预后是优于收缩性心衰，还是劣于收缩性心衰目前尚没有定论。

    5、小 结

    LVEF正常的心衰是目前公认常见的临床病症，其诊断需要更客观的指标，其治疗需要更科学、客观的病例入选的临床研究，其预后需要建立在科学的诊断和治疗基础上。目前，我们对LVEF正常心衰的认识刚刚起步。

    文章来源：岭南心血管病杂志