有感于对JUPITER研究的讨论

北京协和医院  严晓伟

    近期，《内科学文献》上刊登了4篇文章（包括一项荟萃分析），对JUPITER研究的方法和结果进行了全面分析，系统地剖析了研究存在的问题。从中可以看出，西方学者对于大规模临床研究的结果并非盲目接受，而是以审慎的态度考察研究数据，提出耐人寻味的问题。

    讨论的焦点集中于以下几点：①JUPITER研究进行至1.9年时提前终止（原定期限为4年），可能高估他汀的疗效，并低估其不良反应；②他汀治疗与高敏C反应蛋白（hsCRP）水平表现为负性量效关系，即中位值（4.2 mg/L）以下的受试者获益更明显；③高龄、高hsCRP、同时合并其他心血管危险因素的患者，事件发生率较单纯高龄+高hsCRP患者增加一倍，治疗获益也更明显，似乎心血管危险因素较hsCRP更能决定患者预后；④治疗组死亡率显著降低（相对危险降低20%），但心血管死亡在治疗组和安慰剂组相同；⑤荟萃分析并未显示他汀类用于心血管病一级预防可降低死亡率；⑥JUPITER研究者存在利益冲突。

    众所周知，提前终止临床研究存在明显弊病。如果JUPITER研究能够坚持随访4年，毫无疑问其结果将更有说服力。但在研究终止时治疗组和安慰剂组主要联合心血管终点（142例对251例）、心肌梗死（31例对68例）和卒中（33例对64例）显示出相当一致的显著差异，独立的事件委员会由此终止研究，并非完全不能理解。洛尔吉（Lorgeril）等在文章中写到，来自牛津的安全监测委员会（safety-monitoring board）主席存在利益冲突是导致研究提前终止的原因之一，似乎是没有任何依据的推论。

    JUPITER研究事后（post hoc）分析所显示出的hsCRP与心血管事件间的量效关系值得深入讨论。显然，目前多数学者仍不认为在心血管病一级预防中，单纯根据hsCRP的水平即可开始他汀类治疗。今年2月，美国食品与药物管理局（FDA）在批准瑞舒伐他汀用于一级预防的适应证时，附加条件是hsCRP升高的老年患者，并存在至少一个其他心血管危险因素。尽管JUPITER研究大多数受试者（根据现今的调脂指南）并不需要他汀治疗，而hsCRP升高是患者入选的必备条件，研究结果仍不能令人完全信服地确立hsCRP在动脉粥样硬化心血管事件中的意义和地位。

    雷（Ray）等在11项一级预防大型临床试验的荟萃分析中得出他汀治疗不能降低死亡率的结论，并不能作为否定JUPITER研究结果的依据。正如不能将JUPITER研究结果推论至所有（有或无hsCRP升高）患者的心血管病一级预防一样。在该荟萃分析中，除JUPITER研究外，其他试验中他汀治疗的直接目标都是降低升高的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），而且均没有将hsCRP水平作为入选条件或治疗目标。此外，该荟萃分析着重讨论了LDL-C水平变化与死亡率的关系，并未提及包括心肌梗死和卒中在内的其他心血管终点。

    JUPITER研究过程中的利益冲突是讨论的焦点之一。上述4篇文章的作者认为：①JUPITER研究由主办方收集数据并监察研究中心会增加数据入库时的偏差；②该研究14位作者中有9位与主办方有经济联系；③主要研究者作为C反应蛋白（CRP）测定技术的专利持有人，也存在个人利益冲突……

    笔者认为，实际上，在双盲试验中，开盲前不太可能有倾向性地修改数据。而且，以往绝大多数临床试验均由制药或器械公司资助，没有一项类似性质的试验可以避免利益冲突。当然，如果能有完全公益的机构出资临床研究，依托完全独立的CRO（合同研究组织），排除各级研究者、安全监测委员会、统计分析委员会等所有的利益冲突，应是我们所追求临床试验的最高境界。

    文章来源：中国医学论坛网