由JUPITER研究之争看如何监控临床试验和回避利益冲突

上海交通大学医学院附属瑞金医院 施仲伟

    JUPITER研究共纳入17802例LDL-C<130 mg/dl、高敏C反应蛋白（hsCRP）≥2.0 mg/dl的非心血管病患者，随机分为安慰剂组或瑞舒伐他汀治疗组，随访1.9年的结果显示，瑞舒伐他汀（20 mg/d）可使主要心血管事件减少44%（P<0.00001）、总死亡率降低20%（P=0.02）。

    上述结果产生了轰动效应，美国食品药品监督管理局（FDA）基于此批准瑞舒伐他汀用于心血管病一级预防。但另一方面，对该研究的批评之声亦不绝于耳。JUPITER研究结果一经发表，多纳·班茨哈夫（Donner Banzhoff）就指出该试验有重大的方法学问题，故其结果不应改变目前的临床实践（BMJ 2008, 337:a2576）。近期，《内科学文献》同时发表4篇文章，将有关JUPITER试验的争鸣推向了高潮。

    这4篇文章有理有据，从各个角度对JUPITER试验进行了推敲。Lorgeril等指出，JUPITER试验数据存在明显缺陷，包括试验提前终止而倾向于夸大治疗效益、心血管病死亡率及猝死数据均未报告、死亡病例中因心血管病死亡者比例过低（<18%）、心肌梗死致死率低得难以置信（仅8.8%，而流行病学研究显示应为50%左右）等。Ray等对11项一级预防研究进行的荟萃分析结果显示，他汀类药物治疗平均3.7年未能显著降低患者的总死亡率（危险比0.91，95%可信区间为0.83~1.01）。Green认为Ray等的荟萃分析质量很高，样本数量够大，表明降脂药物在一级预防中的效益极为有限。Kaul等将瑞舒伐他汀多国心力衰竭试验（CORONA）的资料作为验前概率，用贝叶斯（Bayesian）方法计算JUPITER试验治疗效益的验后概率，瑞舒伐他汀组总死亡率的降低幅度从20%变为8%。

    总体来讲，对JUPITER研究的批评主要集中于以下3个方面：

    1. 瑞舒伐他汀的一级预防效果实在太好，与既往同类试验结果明显不一致，这使人们怀疑试验结果有偏倚，而产生偏倚最可能的原因是试验提前终止。

    一项评价药物疗效的试验在进行过程中如果发现试验组的重要临床事件发生率显著高于对照组，显然应该提前终止试验，因为试验药物可能对患者有害。但如果发现试验组的重要临床事件发生率显著低于对照组，是否立即提前终止试验需要斟酌。

    一方面，终止试验在伦理学上有合理性，因为有可能让对照组患者开始服用试验药物；另一方面，提前终止试验后由于观察时间短和观察事件数量少，结果容易发生偏倚，表现为夸大试验药物的治疗效益并低估其不良反应。这种提前终止试验能取得更好结果的现象导致越来越多的试验者“见好就收”，已经引起人们的重视和反感（JAMA 2005, 294:2203）。

    2. hsCRP能否作为筛选高危患者的主要指标？

    答案是不能。2007年欧洲高血压指南不再把hsCRP视为心血管病危险因素，2009年版美国预防服务工作组指南认为，hsCRP不能用于冠心病患者的危险分层。

    3. JUPITER试验最遭诟病的是利益冲突问题。该研究14位作者中9位与赞助厂商有财务关系。研究责任人里德克（Ridker）更是hsCRP测定技术的专利持有人，他到处推荐测定hsCRP，并游说厂商同意将测定hsCRP作为JUPITER研究纳入患者的主要条件。存在如此明显的经济利益冲突而一点也不避嫌，真的有点过头了。

    总的来看，JUPITER研究之争的实质是对近年来临床试验中某些不当做法的一种反思，提出了进一步监控临床试验和回避利益冲突的主张。JUPITER试验瑕瑜互见，其设计方案存在缺陷，治疗效益有夸大之嫌。但该研究在更为广泛的人群中证实了瑞舒伐他汀的安全性，也为他汀类药物用于心血管病一级预防进行了有益的尝试。

    来源：中国医学论坛报