能量代谢疗法能否作为治疗心力衰竭的新靶点？

第三军医大学新桥医院心内科 祝善俊，王 江

    心力衰竭（心衰）的治疗措施已经取得了长足进展，但心衰仍然是发达国家致残致死的首要病因，而且其发病率在发展中国家正日益增高，心衰的5年死亡率约50％。面对如此之高的发病率和死亡率，人们需要对心脏生物学进行重新审视，以便制定新的治疗措施。心脏是体内主要耗能器官之一，需要大量能量来维持自身收缩功能，心脏对能量的储备有限，因此能量（ATP）必须由各种碳水化合物通过分解代谢持续产生而满足心脏对能量的需求。心脏是“杂食者”，可以利用许多不同的能量底物，包括脂肪酸、葡萄糖、乳酸、丙酮酸、酮体以及氨基酸。心肌能量代谢产生的ATP不能过多也不能过少，因此该过程被精密调控，如总能量产生和利用的效率只要稍微发生改变，就会对心肌能量水平产生巨大影响。所以心脏局部的产能系统以及机体整个的代谢过程有望成为心衰治疗的新靶点。现综述如下：

    1、衰竭心肌代谢重构及机制

    1.1 心脏底物利用的转变

    在心衰状态下，心肌能量代谢底物将发生变化，目前这方面的临床研究还很有限，甚至有些研究结果之间还存在矛盾。总的来说，衰竭心肌对葡萄糖的利用增加，而对脂肪酸的利用减少，呈现出胚胎时期能量代谢的特点。

    临床研究表明，扩张型心肌病患者的心肌对葡萄糖的摄取较健康对照者增多，而对脂肪酸的摄取则减少。Davila-Roman等用相同的研究手段发现，扩张型心肌病患者心肌脂肪酸的利用显著降低，而葡萄糖代谢则显著增加。Recchi等用快速起搏诱导犬心衰模型的研究显示，在早期和中期心衰时心肌底物代谢保持正常，但在终末期心衰时，心肌脂肪酸氧化代谢显著降低，而葡萄糖氧化代谢却显著增加，表明心肌底物代谢从利用脂肪酸向利用葡萄糖逐渐过渡。相反，Paolisso等发现NYHAⅡ～Ⅲ级的慢性心衰患者对血浆脂肪酸的摄取显著增加，而对葡萄糖的摄取却明显减少，且心肌细胞脂肪酸氧化代谢较健康对照者增加了50%，而葡萄糖氧化代谢却下降了约60%。Taylor等用正电子发射体层扫描（PET）对NYHAⅢ级心衰患者与健康对照者比较发现，其心肌摄取放射标记的脂肪酸同系物明显增多，而对放射标记的脱氧葡萄糖的摄取则显著减少。以上研究结果的差异可能跟患者心衰的程度、原发心脏疾病、以及研究方法的不同有一定关系。一般认为，在心衰早期，脂肪酸的氧化代谢率保持正常或轻微增加，而在晚期或终末期心衰时，脂肪酸的氧化代谢显著下调。

    1.2 线粒体机能障碍

    线粒体是能量代谢的主要细胞器，超过90%的ATP来源于线粒体。研究人和动物衰竭心肌组织发现，线粒体最大耗氧率显著降低，ATP酶的活性降低约20%~30%。ATP产生和储备减少，以及ATP酶活性降低导致衰竭心肌细胞出现ATP利用障碍。进一步研究发现，上述能量代谢障碍的组织学基础在于线粒体数量减少、密度降低和结构紊乱，且线粒体电子传递链复合物含量和活性均显著降低。

    近年实验和临床研究均发现心衰时氧化应激显著增强，衰竭心肌氧自由基的产生增加。心衰时线粒体功能障碍除了导致ATP生成减少外，还导致活性氧簇（reactive oxygen species，ROS）大量产生，这不但加重线粒体DNA的结构和功能损害，还将触发线粒体所诱发的心肌细胞凋亡，形成恶性循环。

    1.3 ATP产生减少及利用障碍

    心肌维持正常泵血功能需要大量ATP，然而心脏中ATP储量却很低（约10mmol），仅能供几次舒缩活动所需，因此要求心肌迅速、高效地氧化供能，以提供稳定、可靠、足够的ATP以满足夜以继日的心脏机械运动。

    衰竭心肌中ATP的产生和利用均降低，已有大量研究发现多个物种在不同病因引发的心衰中，左右心室肌组织内ATP的含量均有不同程度的减少，并随心衰病程的发展呈不断降低的趋势。有研究表明，衰竭心肌组织中ATP的含量较健康心脏下降约30%，且ATP酶活性明显下降。

    2、心肌能量代谢障碍在心肌重构和慢性心力衰竭发生发展中的作用

    衰竭心肌大多存在缺血缺氧，等分子脂肪酸氧化比葡萄糖氧化多消耗约11%的氧，在消耗等量氧的情况下，葡萄糖氧化比脂肪酸氧化生成更多的ATP，由此看来，衰竭心肌能量代谢底物从优选脂肪酸转换为葡萄糖可以认为是对缺血缺氧的耐受和适应。然而，氧化等分子的脂肪酸产生的ATP远远超过葡萄糖，那么衰竭心肌中即使葡萄糖利用率增强，仍然不能满足脂肪酸氧化率降低所致的能量缺乏，以致衰竭心肌ATP产生减少。

    尽管ATP产生不足，但心肌能量代谢底物从脂肪酸转换为葡萄糖仍然是有一些益处的。在缺血缺氧状态下，心肌细胞糖酵解增强，而糖酵解产生的ATP对于稳定离子泵功能非常重要，包括内质网Na⁺/K⁺ATP酶、肌浆网Ca²⁺-ATP酶等。有报道指ATP敏感的K⁺通道也优先利用糖酵解产生的ATP。由于ATP敏感的K+通道是能量状态的感受器（ATP/ADP），对于细胞生存和保护很重要，由此推测，葡萄糖利用增加，糖酵解增强对于维持心肌细胞的存活有重要意义。

    最初认为衰竭心脏的代谢底物改变是对正常心脏能量代谢的干扰，由此设想刺激心肌脂肪酸氧化增强，回归正常心肌底物代谢可能具有治疗意义，但效果很不理想，根据不同的心脏肥厚和心衰模型，出现了有益的、中性的甚至是有害的结果。近来已经有足够的证据集中起来证实，在衰竭心脏，直接或间接（通过抑制脂肪酸氧化）刺激葡萄糖利用，均产生肯定的效果。

    3、能量代谢治疗面临的挑战

    尽管心肌能量代谢研究取得了一些有意义的结果，但将能量代谢治疗作为心衰的常规治疗方法仍然面临挑战。第一：能量代谢异常与心衰的相关性以及两者之间可能存在的因果关系近年来受到人们的热切关注。目前尚无肯定资料表明哪种纠正代谢异常的治疗措施具有确实疗效。某些遗传性代谢酶表达缺陷的患者，出现心肌病表现。特定的代谢相关酶基因敲除小鼠，后来发生明显的心肌病。这些临床和实验研究结果均提示能量代谢紊乱和心衰之间有一定的因果关系。第二：目前临床上缺乏敏感的指标以评价不同的代谢状态和代谢治疗的效果。尽管已经明确衰竭心肌是“缺乏能量的”，然而，组织活检和磁共振技术存在一个共同的缺点，即不能反映特定心肌细胞的能量代谢状况。第三：如何评价能量代谢药物的“有益的效应”？许多能量代谢药物（比如PPAR激动剂）可以提高心输出量，改善血流动力学，然而这些效应均是暂时的，并不能改善心肌重构，逆转心衰的自然进程。第四：心衰的心脏就像一台缺乏燃料的发动机，能量缺乏可能是心衰的主要发病机制。任何减少能量消耗的心衰疗法，如β受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB）可以改善心衰患者的预后，反之，增加能量消耗的药物如正性肌力药物则增加心衰的死亡率，故调节心肌能量代谢有望成为治疗心衰的新策略。衰竭的心脏就像一匹疲惫的马，如果这匹马给以适当营养，它还可以恢复和长期工作，纵然劳动程度有一定降低。正常情况下，心肌活动所需能量的60～90％来源于游离脂肪酸，另外10～40％来源于葡萄糖。而在心衰发生和病程进展中，心肌细胞利用与产生ATP相对增强，脂肪酸氧化代谢的比例下降，呈现出胚胎期时能量代谢的特点，故心衰时伴有血游离脂肪酸水平增加，对心肌细胞有毒性作用，使心功能减低。

    调节底物进行心肌代谢干预方法，临床上已经初露端倪。曲美他嗪已经取得了令人鼓舞的临床效果，提示改善心肌能量代谢可作为心衰治疗的一个新靶点，并且心肌能量代谢药物对血压和心率没有明显影响，不直接影响血流动力学，有其独特的优势。总而言之，衰竭的心脏缺乏能量，代谢治疗对生存率的益处还需要长期的临床和基础研究来综合评价。

    参考文献：

    [1] DíEZ J，ERTL G. A translational approach to myocardial remodeling[J]. Cardiovasc Res，2009，81（3）：409-411.
    [2] INGWALL J S. Energy metabolism in heart failure and remodelling[J]. Cardiovasc Res，2009，81（3）：412-419.
    [3] VAN BILSEN M, VAN NIEUWENHOVEN FA，VAN DER VUSSE G J. Metabolic remodelling of the failing heart：beneficial or detrimental?[J] Cardiovasc Res，2009，81（3）：420-428.
    [4] TSUTSUI H，KINUGAWA S，MATSUSHIMA S. Mitochondrial oxidative stress and dysfunction in myocardial remodelling[J]. Cardiovasc Res，2009，81（3）：449-456. 
    [5] HORI M，NISHIDA K. Oxidative stress and left ventricular remodelling after myocardial infarction[J]. Cardiovasc Res，2009，81（3）：457-464. 
    [6] 祝善俊. 代谢重构与慢性心里衰竭[J]. 中华老年心脑血管病杂志，2007，9：361-363.
    [7] ASHRAFIAN H，FRENNEAUX M P，OPIE L H. Metabolic mechanisms in heart failure[J]. Circulation，2007，116（4）：434-448.
    [8] JARRETA D，ORúS J，BARRIENTOS A，et al. Mitochondrial function in heart muscle from patients with idiopathic dilated cardiomyopathy[J]. Cardiovasc Res，2000，45（4）：860-865.
    [9] RAZEGHI P，YOUNG M E，ALCORN J L，et al. Metabolic gene expression in fetal and failing human heart[J]. Circulation，2001，102（24）：2923-2931.
    [10] PAOLISSO G，GAMBARDELLA A，GALZERANO D，et al. Total-body and myocardial substrate oxidation in congestive heart failure[J]. Metabolism，1994，43（2）：174-179.
    [11] VAN BILSEN M，SMEETS P J，GILDE A J，et al. Metabolic remodelling of the failing heart：the cardiac burn-out syndrome [J]. Cardiovasc Res，2004，61（2）：218-226.
    [12] NEUBAUER S. The failing heart--an engine out of fuel[J]. N Engl J Med，2007，356（11）：1140-1151.
    [13] DI NAPOLI P,BARSOTTI A. Prognostic relevance of metabolic approach in patients with heart failure[J]. Curr Pharm Des，2009，15（8）：883-892.

    文章来源：岭南心血管杂志