血管扩张药在急性心力衰竭中的应用

    急性心力衰竭（acute heart failure，AHF）是临床最常见的心血管急症之一。在因心力衰竭（心衰）入院的患者中，一部分是新发病例，大部分是慢性心衰（chronic heart failure，CHF）急性失代偿，其预后极差。迄今为止规模最大的一项随机试验显示，在住院的失代偿性心衰患者中，60 d内的病死率为9.6％，急性心肌梗死伴有严重心衰者病死率更高，12个月的病死率高达30％。有报道显示急性肺水肿患者的院内病死率为12％，1年病死率为40％。

    住院的心衰患者常静脉应用血管扩张药治疗，为改善心衰的症状和血流动力学，最近美国心衰学会指南推荐除了利尿药外，还应使用硝普钠、硝酸甘油或奈西立肽^[1]。本文旨在根据现有的资料详细讨论血管扩张药的药理学和临床疗效。临床AHF患者应用血管扩张药的适应证、剂量和主要副作用，详见表1。

    表1 AHF患者应用血管扩张药的适应证、剂量和主要副作用 

    1、硝普钠

    1.1 药理作用

    硝普钠是由高铁氰化物和硝酸构成的钠盐（或钾盐）。主要在血管平滑肌细胞内代谢形成一氧化氮（NO），继而产生环磷酸鸟苷（cGMP），使血管松弛^[2]。硝普钠起效快速，静注60～90 s内出现舒张血管的作用。硝普钠在血管组织代谢时产生氰化物，进一步在肝脏内代谢为硫氰酸盐，经肾脏缓慢清除（半衰期约为3～4 d）。由于硫氰化盐半衰期长，在长时间大剂量使用硝普钠或合并肾功能不全时，可能导致硫氰酸盐蓄积，出现硫氰酸盐中毒的症状和体征。

    1.2 血流动力学效应

    硝普钠扩张静脉，降低前负荷；扩张动脉，降低左、右心室的后负荷，增加心室收缩期的排空和减少瓣膜反流，从而减少心室收缩期和舒张期容积^[3-6]。

    硝普钠通过降低心室压力和容积，使心室充盈压降低^[7-8]。改善肾脏血流，加强利尿作用，进一步减轻前负荷^[9]。

    硝普钠应用于失代偿的心衰患者可降低收缩压、右心房压、肺动脉压、肺动脉楔压等体循环和肺循环血管阻力，使心排血量显著增加，而不伴有心率的改变^[4-5]。

    硝普钠通过降低收缩期和舒张期室壁张力，而使心肌耗氧量明显降低^[10-11]。硝普钠对心衰患者冠状动脉血流动力学的影响尚缺乏深入的研究。而对冠状动脉性心脏病（冠心病）患者冠状动脉血流的效应取决于多个因素，包括心肌需氧量、冠状动脉扩张程度、灌注压的变化以及舒张期充盈时间^[11-13]。此外，因其选择性扩张正常冠状动脉，使血流从已代偿性高度舒张的病变血管分流到冠状动脉相对正常的区域，可诱发“冠状动脉窃血综合征”^[14-15]。

    硝普钠优先降低四肢血管阻力，增加心排血量的同时相应地改善四肢血流量^[16]。治疗剂量的硝普钠也降低肾血管阻力，然而肾血流量和肾功能最终主要取决于体循环血压和肾灌注压。而硝普钠对肝脏等内脏血管阻力和血流量无明显影响^[16]。

    1.3 神经内分泌效应

    静脉应用硝普钠治疗心衰神经内分泌效应差异很大。Olivari等^[17]在静息血流动力学和对硝普钠血流动力学效应相似的一组心衰患者中，观察到其血浆去甲肾上腺素（norepinephrine，NE）水平存在明显的差异。一组（Ⅰ组）应用硝普钠后血浆NE浓度升高，另一组（Ⅱ组）则下降。结果发现Ⅱ组患者心衰程度更重，病死率更高。压力感受器和机械感受器的敏感性和反应性差异可能导致两组之间NE浓度不同的原因之一。近期的一项研究^[18]观察了34例心衰失代偿患者对利尿药和硝普钠的反应。研究发现药物治疗导致血浆肾素活性和醛固酮浓度明显升高，血浆NE浓度无明显变化，而内皮素和血浆心房利钠肽浓度明显降低。

    1.4 临床应用

    硝普钠广泛应用于急性失代偿的心衰^[4-5,18-19]，原发性高血压、急性心肌梗死^[20]和急性瓣膜反流^[21]伴有心衰，心肺旁路手术或其他心脏外科手术，以及等待心脏移植的终末期心衰患者^[22]。目前还缺乏硝普钠治疗AHF的对照研究资料，治疗急性心肌梗死的疗效也不明确。

    硝普钠也用于评估准备接受心脏移植患者肺动脉高压的可逆性^[23]。近期研究显示等待心脏移植的终末期心衰患者长期静脉应用硝普钠能显著提高心功能级别，在缓解症状、减轻心脏负荷和改善预后方面较多巴酚丁胺更加安全、有效^[22]。

    对严重心衰或以后负荷增加为主的患者，推荐应用硝普钠0.1～0.2 μg/（kg.min）起始，逐渐上调至1～5 μg/（kg.min）。硝普钠的加量过程应非常小心，通常需要动脉血压监测并严格管理。

    1.5 不良反应

    最常见的不良反应是滴注速度过快引起的低血压，停药或减量后可恢复。用药时间过长，用量过大，或肾功能减退时，可造成体内硫氰酸盐浓度过高，产生乏力、厌食。恶心、耳鸣、肌痉挛、定向障碍、精神变态、癫痫发作、昏迷等中毒症状。长期使用可导致甲状腺功能减退，同时给予硫代硫酸钠可预防氰化物的蓄积，而药物的效力不受影响。为避免反跳作用，硝普钠应逐渐减量。对急性冠脉综合征引起的AHF，硝酸酯类优于硝普钠，因为后者可引起“冠状动脉窃血综合征”。

    2、硝酸酯类药物

    2.1 作用机制

    硝酸酯类为脂溶性前体药物，在体内先形成为－ONO₂，继而在平滑肌细胞内转化为亚硝酸盐释放出一氧化氮，激活鸟苷酸环化酶，使三磷酸鸟苷（GTP）环化产生环磷酸鸟苷，后者通过降低血管平滑肌中的Ca²⁺，导致血管舒张^[34]。一氧化氮在肝肾中转化为亚硝酸盐，其水溶性较高，经肾脏排泄^[24]。

    在急性左心衰尤其是合并急性冠脉综合征患者，硝酸酯类药物在减少肺淤血的同时，不影响心排血量或增加心肌耗氧量。小剂量硝酸酯类药物仅扩张静脉，随剂量逐渐增加也扩张动脉，包括冠状动脉。应用合适剂量的硝酸酯类药物能够在扩张动脉和扩张静脉之间取得平衡，从而降低左心室的前、后负荷而又不影响组织灌注。硝酸酯类药物对心排血量的影响取决于治疗前的前后负荷，即心脏对压力感受器介导的交感张力增加的反应。

    2.2 临床应用

    对于急性心肌梗死患者，初始治疗可以口服硝酸酯类药物，但静脉用药同样耐受良好。两项随机试验已经证明了静脉应用硝酸酯类联合呋塞米治疗AHF的疗效；该试验还证明，应用血流动力学可耐受的最大剂量硝酸酯类并联合小剂量呋塞米的效果优于单纯大剂量利尿药（Ⅰ类，证据B）。

    其中一项试验发现，呋塞米和二硝酸异山梨酯弹丸式注射控制严重肺水肿的效果优于单纯利尿药治疗。实际应用中，硝酸酯类药物呈U型曲线效应。低于最佳剂量时，对预防AHF复发的作用有限。但是剂量过大也影响其疗效。硝酸酯类药物的一个缺点是迅速产生耐药性，尤其是大剂量静脉应用时，限制了其疗效，只能持续16～24 h。硝酸酯类药物应给予合适剂量以获得最佳血管扩张效应，进而使心脏指数增加和肺毛细血管楔压降低。不恰当的血管扩张会出现血压骤降，可能导致血流动力学不稳定。

    硝酸甘油可以口服、吸入[硝酸甘油喷剂400 μg（2喷），每5～10 min]或舌下含服（二硝酸异山梨酯1 mg或3 mg），同时监测血压。静脉应用硝酸酯类药物（硝酸甘油20 μg/min起始，最大可增至200 μg/min，或二硝酸异山梨酯1～10 mg/h）应非常慎重，用药过程中应严密监测血压，视血压下降水平调节药物剂量。即便硝酸酯类药物可能有助于改善病情，应用于主动脉瓣狭窄患者时更应特别慎重。如果收缩压低于90～100 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）时，硝酸酯类药物应减量，如果血压进一步下降应停药。实际临床应用中应使平均动脉压下降10 mm Hg。

    2.3 不良反应

    VMAC试验入选了216例急性失代偿性心衰患者，静脉应用硝酸甘油的不良反应依次为头痛（20％）、无症状性低血压（8％）和恶心（6％）。

    2.4 硝酸酯类的抗药性

    有报道在心衰患者中硝酸酯类的扩血管作用减弱，降低药物的血流动力学效应。Katz等^[25]观察到正常人动脉注射硝酸甘油血药浓度达到10^-7 mol/L时股动脉血流速度倍增。而在心衰患者中这种效应明显减弱，达到同等效应须将剂量提高到10^-5 mol/L。硝酸酯类抗药性的机制可能包括：血管内水钠潴留，皮下水肿对血管壁的压迫，巯基耗竭以及儿茶酚胺、血管紧张素Ⅱ、内皮素和加压素等缩血管物质的激活。

    2.5 硝酸酯类的耐药性

    持续应用硝酸酯类易产生耐药性。静脉注射超过24 h，即可发生耐药性。现时预防硝酸酯类耐药性的简单有效的方法是间歇给药，每天用药持续时间不超过12～16 h，要有8～12 h的作用间歇。

    3、奈西立肽

    奈西立肽是采用DNA基因重组技术制成的人脑钠肽，与内源性脑钠肽具有相同的氨基酸排序和生物活性，因此具有相同的作用机制。起效时间 2~15 min，最大药效时间30 min，药物消除半衰期约为18 min ^[26]。静脉注射0.01~0.03 μg/（kg.min）可使血浆脑钠肽稳态浓度较基线水平升高3~6倍。脑钠肽通过3个独特的代谢或排泄途径消除：①血管内皮细胞C型受体分解失活；②中性肽链内切酶；③肾脏过滤清除（<2%）。

    3.1 作用机制

    奈西立肽作用于效应器细胞膜上利钠肽A型受体，该受体与鸟苷酸环化酶藕联，鸟苷酸环化酶激活后使三磷酸鸟苷转化为环磷酸鸟苷，作为第二信使，环磷酸鸟苷再激活下行信号系统，从而发挥广泛的药理作用。

    3.2 血流动力学效应

    奈西立肽对静脉、动脉和冠状动脉均有扩张作用，能降低心脏前、后负荷，增加心排血量，迅速纠正血流动力学紊乱，而且显示出改善主观呼吸困难评分的作用。VMAC试验采用随机双盲安慰剂对照设计，入选489例急性失代偿性心衰患者，比较静脉推注奈西立肽与硝酸甘油对循环血流动力学参数的作用。结果显示与静脉应用硝酸甘油相比，奈西立肽对血流动力学的改善更有效，肺毛细血管楔压、右心房压、外周循环阻力显著降低，心排血量显著增加，血压降低等副作用更少。

    3.3 利尿排钠作用

    奈西立肽能显著增加心衰患者尿量和尿钠排泄，而对尿钾和肌酐清除率没有显著影响。一项有效性研究采用随机双盲，自身对照交叉试验设计，对20例严重心衰患者（NYHA Ⅲ-Ⅳ）给予90 min的奈西立肽静脉注射[0.03 μg/（kg.min）]之后，观察受试者血流动力学参数和尿钠、尿量的变化。结果显示奈西立肽能显著增加心衰患者的尿钠和尿量（P<0.05），奈西立肽具有利尿排钠作用。对尿钾的排泄以及肌酐清除率无显著影响。

    基础研究揭示奈西立肽可能通过如下几种途径发挥利尿排钠作用：①奈西立肽选择性扩张肾脏大动脉和小叶间动脉，对入球小动脉的扩张大于对出球小动脉的扩张，使得肾小球毛细血管内压力提高，增加肾小球的滤过率。②通过激活肾小球系膜上特异性A受体，舒张系膜细胞，提高肾小球的有效滤过面积，而具有排尿利钠作用；③奈西立肽具有多环节拮抗缩血管神经激素的作用。抑制血管紧张素Ⅱ和醛固酮对近曲小管的水钠重吸收，抑制加压素的抗利尿作用，降低血浆肾素和醛固酮的浓度。④直接作用于肾近曲小管和肾集合管，抑制两个部位对钠的重吸收。

    3.4 神经内分泌效应

    奈西立肽能多环节抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统、交感神经系统、内皮素、肿瘤坏死因子α和白细胞介素6等多种神经内分泌——细胞因子的过度激活。

    奈西立肽的给药方式，首先给予静脉负荷量，按2.0 μg/kg静脉注射，建议缓慢推注，推注时间大于60 s，之后按0.015～0.030 μg/（kg.min） 剂量静脉滴注24～48 h。对于住院患者多次给药治疗者可不给与静脉冲击，直接按0.015 μg/（kg.min）静脉注射，推荐1～2次/周，连续治疗3个月。

    3.5 不良反应

    主要不良反应为低血压，首次给药或给药初期，尤其是静脉注射速度过快，容易出现低血压，建议给药初期严密监视血压，一旦出现低血压症状，剂量要减半或停药，由于该药的药效半衰期大于药代动力学半衰期，停止给药后药效仍持续2～3 h。对于多次接受奈西立肽治疗患者，血流动力学改善稳定，静脉注射期间无需调整剂量，极少出现低血压。头痛发生率低于硝酸甘油。

    临床应用奈西立肽的经验还十分有限。部分患者可能无效。目前尚无证据表明奈西立肽能改善临床预后。

    参考文献：（略）

    文章来源：岭南心血管病杂志