行非紧急经皮冠状动脉介入治疗的患者使用SCH530348的安全性和耐受性：一项随机、双盲、安慰剂对照Ⅱ期研究

    背 景    行经皮冠状动脉介入术（PCI）的患者需要抗血栓药物治疗，以安全地减少心血管事件的发生。为此作者评价了患者使用SCH530348（一种口服的血小板蛋白酶激活受体-1拮抗剂）的耐受性和安全性。
 
    方 法    在国际多中心研究中，将接受非紧急PCI或拟行PCI而行冠状动脉造影的患者（年龄≥45岁）以3∶1的比例随机分配至口服负荷剂量SCH530348组（10 mg、20 mg或40 mg）或匹配的安慰剂组。SCH530348组中随后行PCI的患者（主要PCI队列）继续口服维持剂量（每天0.5 mg、1.0 mg或2.5 mg），而安慰剂组患者则继续服用安慰剂，共60 d。主要终点是根据心肌梗死溶栓（TIMI）试验量表确定的有临床意义的大出血和少量出血。研究人员和患者均不知晓治疗分组情况。采用意向性治疗分析。本研究已在ClinicalTrials.gov注册，注册号为NCT00132912。
 
    结 果    257例患者被分配至安慰剂组，773例患者被分配至SCH530348组。在SCH530348 10 mg、20 mg和40 mg组中，主要终点的发生率分别为2/129（3%）、3/120（3%）和7/173（7%），而安慰剂组中，主要终点的发生率为5/151（3%；P = 0.5786）。在每天口服SCH530348 0.5 mg、1.0 mg和2.5 mg的患者中，TIMI大出血和少量出血的发生率分别为3/136（2%）、5/139（4%）和4/138（3%）（P = 0.7651）。
 
    结 论    即使同时合并应用阿司匹林和氯吡格雷，患者仍能很好地耐受口服SCH530348，并且不导致TIMI出血的增加。进一步验证以精确规定SCH530348的安全性和有效性的Ⅲ期临床试验已获得批准。
 
    基 金    Schering-Plough研究所。 
 
 
    引言
 
    动脉血栓形成是全世界范围内死亡的主要原­因^[1]。冠状动脉血栓形成的病理学机制包括动脉粥样硬化、炎症、血栓三联症，以血小板和凝血酶作为中心介质。作为血小板激活、聚集和凝固的关键调节因子，凝血酶主要通过血小板蛋白酶激活受体-1（PAR-1）介导发挥作用，促进富含纤维蛋白的血凝块的产生。

    尽管该受体是凝血酶介导的血小板激活的主要刺激物，它也是治疗急性心血管缺血性疾病和进行心血管事件二级预防的合适靶点。

    抗血小板药物包括阿司匹林^[2]、ADP受体拮抗剂^[3]和静脉应用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂^[4-5]，可以降低住院期间缺血性事件的发生。阿司匹林^[2]和ADP受体拮抗剂^[3，6-7]已被证明在二级预防中具有长期益处，但可增加出血事件，而且再缺血事件的发生率仍然相当高^[2-9]。靶向作用于凝血酶介导的血小板激活^[10]的新型药物，通过抑制血小板凝血酶受体有可能进一步降低出血的风险。这种药物作用方式很特别，并且是目前治疗方法的补充^[11]。

    SCH530348是喜巴辛的一种合成的三环类3-苯基吡啶类似物，喜巴辛是一种自然产物，被修饰为晶体盐用于药物研发和临床（图1）^[12-13]。SCH530348是血小板凝血酶受体PAR-1的强效拮抗剂，可阻断凝血酶介导的血小板激活而不影响凝血酶介导的纤维蛋白原­裂解，后者是血液凝固的最后一步。SCH530348高度选择性作用于PAR-1，不影响其他血小板受体以及参与血小板黏附、激活或聚集的路径，如胶原­、VWF、P2Y12和促凝血素。

  
    SCH530348是一种具有高亲和力及口服活性、低分子量非肽类、竞争性PAR-1拮抗剂（抑制常数Ki为2.7 nmol/L）。口服给药后，可被快速吸收，生物利用度高，通过胆管和胃肠途径代谢和清除，最终半衰期为126～269 h。SCH205831是其相关化合物，可明显抑制凝血酶诱导的体外人类血小板聚集^[14]。在所有健康志愿者中，单剂量SCH530348（剂量从5 mg至40 mg）对凝血酶受体激动剂肽（TRAP）诱导的血小板聚集的平均抑制可达90%以上，且作用时间超过72 h。20 mg和40mg SCH530348口服1 h后、10mg SCH530348口服1～2 h后，可观察到对血小板聚集的平均抑制≥90%^[15]。在所有志愿者中，连续每天应用SCH530348 1 mg、3 mg或5 mg共28 d，在第7天之前对TRAP诱导的血小板聚集的平均抑制可达90%以上^[16]。在临床前期和早期临床研究中，出血时间和凝血时间并未延长^[15-17]。

    为此，作者评价了行非紧急经­皮冠状动脉介入术（PCI）的患者使用SCH530348的安全性和耐受性。

    方 法

    1. 病例和研究设计

    年龄≥45岁且具有冠状动脉疾病症状、计划行非紧急PCI或非紧急冠状动脉造影（欲行PCI）的患者，如果有行PCI的临床指征且不计划选择性静脉应用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体抑制剂，适宜入选研究。患者必须完成所有研究相关程序，并对用药剂量和随访计划有良好的依从性。育龄期妇女必须同意在研究方案规定的药物治疗期间和终止药物治疗60 d内，采用医学上可接受的避孕措施。

    剔除标准：妊娠；可能影响研究评估或最佳参与性的严重疾病、功能失调或其他情况；已知对研究药物的任一成分高度敏感；已经参与了实验性治疗研究或入选30 d内应用了任何一种研究药物。研究还排除了下列患者：因进行性胸痛而行紧急PCI；有出血性素质既往史或入选30 d内有活动性出血；入选30 d内有卒中或短暂性脑缺血发作；既往有出血性卒中史；治疗时有严重高血压（收缩压＞200 mmHg或舒张压＞110 mmHg，1 mmHg≈0.133 kPa）；纽约心脏病学会分级Ⅲ级或Ⅳ级的充血性心力衰竭；血小板计数＜150 000/μl；未控制的心律失常；肾功能受损（血清肌酐＞176.8 μmol/L）；异常蛋白质血症、肾病综合征或其他严重的肾脏疾病；活动性或慢性胆管或肝脏疾病，或者天冬氨酸转氨酶或丙氨酸转氨酶活性高于实验室参考值正常上限的两倍；或入选6周内接受外科大手术。

    如果患者在入选前30 d内应用过一种糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂，或除阿司匹林和氯吡格雷外还合并应用了其他抗血小板药物，或应用了其他任何一种PAR-1抑制剂；入选30 d内预期分阶段行多血管PCI；入选后合并应用或预期应用华法林治疗；正联合应用Xa因子抑制剂；或预期行冠状动脉内近距离放射治疗，也被排除在研究之外。

    凝血酶受体拮抗剂（TRA）-PCI试验设计由相关研究考查委员会和伦理委员会进行考查并批准。患者提供书面知情同意书。两个中心委员会参与了本研究；他们均不知晓治疗分组情况。一个临床事件委员会对所有可疑的出血事件和严重不良心脏事件（由研究人员认定或根据预先制定的标准确定）进行回顾并作出判定。只有经­过判定的事件才被纳入最终的分析。一个安全性审查委员会根据出院情况对未判定的出血事件和相关资料进行评估，主要是评估出血事件的类型和发生情况是否与预期风险和未判定的死亡或严重不良心脏事件相一致。如果安全性审查委员会主席认为恰当，分组治疗的资料可以提供给投票的委员。委员会还应审查有关血小板聚集的资料。

    在76个国家研究中心里，于研究开始当天给予患者口服阿司匹林（162～325 mg）或静脉给药（150～ 500 mg），并在开始血管造影前以3∶1的比例将他们随机分配至负荷剂量SCH530348组（10 mg、20 mg和40 mg）或匹配的安慰剂组。由不知晓治疗情况的统计学家制作程序表，并把表格呈交给中心随机化服务部门，再由其提供药盒和研究编号给交互式语音应答系统（IVRS）。

 
    对于所有病例，按照安全性审查委员会的推荐，应在PCI前至少1 h给予连续3组中每组患者研究药物：SCH530348 10 mg或安慰剂、SCH530348 20 mg或安慰剂、SCH530348 40 mg或安慰剂。如果患者计划行PCI，给予患者一种抗凝药物（普通肝素、低分子量肝素或比伐卢定），随后根据当地治疗标准给予负荷剂量氯吡格雷（300～600 mg）。研究方案并没有明确指定抗血栓药物和其他随后使用的治疗用药，但这些治疗都应按照当地标准来进行。根据是否应用基于肝素的抗凝治疗，将患者分层随机分配至SCH530348组或安慰剂组。研究方案不主张常规静脉应用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂，但允许术者应用这种药物以避免手术风险。

    开始行PCI后（如导丝通过病变），通过双盲的方法，将患者分配至各维持治疗组中。研究资助者为IVRS提供随机计划表。所有表格均受资助者的标准操作程序和独立IVRS的保护。安慰剂和SCH530348的外观一致。患者在接受负荷剂量SCH530348后，随即按照1∶1∶1的比例分别接受每天0.5 mg、1.0 mg或2.5 mg维持剂量治疗，而接受负荷剂量安慰剂的患者继续接受安慰剂治疗（图2）。任何接受负荷剂量SCH530348并行PCI的患者按照1∶1∶1的比例，再次随机分配至3种维持剂量治疗组。分配接受负荷剂量安慰剂的患者在维持期仍继续服用安慰剂。在PCI之后的第1天即开始应用维持剂量的药物，连续应用60 d。鼓励患者根据当地治疗标准继续每天服用阿司匹林和氯吡格雷。在入组30 d和60 d后安排患者进行回访，在入组后90 d和120 d进行电话随访。

    行PCI的患者是主要评估队列。如果未行PCI，则在患者接受负荷剂量药物后，不再给予患者进一步的研究性治疗，但他们可被保留在独立的、次要评估队列(非PCI队列)中。将这一队列的患者进一步细分为冠状动脉搭桥术（CABG）组和药物治疗组。每例患者都按照当地治疗标准接受所有治疗程序。次要评估队列患者出院后，在其应用负荷剂量药物后30 d和60 d时，安排进行电话随访（治疗后随访）。

    2. 结局测量

    主要终点是主要PCI队列中TIMI大出血或少量出血的发生率。对于纳入至输注后测值之间输注的压缩红细胞或全血，采用Landefeld法校正血红蛋白浓度和红细胞压积^[18]。

    TIMI大出血定义为颅­内出血或临床明显的出血征象，伴随血红蛋白浓度下降＞50 g/L（或红细胞压积下降＞15%）。TIMI少量出血定义为临床明显的出血征象，伴随血红蛋白浓度下降30～50 g/L（或红细胞压积下降9%～15%），但未达到大出血的标准。非TIMI出血定义为临床明显的出血征象，伴随血红蛋白浓度下降＜30 g/L（或红细胞压积下降＜9%），但未达到大出血和少量出血的标准。

    主要评估队列中的次要终点指未达到大出血（颅­内出血、输注血制品、需要住院治疗的出血）和少量出血事件TIMI标准的明显和具有临床重要意义的出血；血小板聚集的抑制程度；在治疗结束时和治疗后随访期间出现的心血管死亡、非致死性心肌梗死和卒中的单个事件或复合事件。

 
    次要评估队列中的终点（主要和次要）指TIMI大出血和少量出血、胸腔导管引流量较大的出血、需要输注血液制品以及行外科血运重建的患者需要接受再次外科探查。我们对没有达到大出血或少量出血TIMI标准的明显和具有临床重要意义的出血事件的发生率和患者的耐受性进行了评估。

    围PCI心肌梗死诊断标准：肌酸激酶-MB（或者如果CK-MB同工酶无法测定时，采用总肌酸激酶）活性达到正常值上限的3倍以上，或较PCI术前升高至少50%。围PCI新发心肌梗死诊断标准：肌钙蛋白浓度升高到正常值上限的2倍以上。在缺少肌酸激酶或CK-MB值时，若存在大量基于症状、体征、ECG变化和肌钙蛋白浓度的临床证据，则临床事件委员会可判定发生心肌梗死。

    3. 血小板功能

    在10家医学中心，应用光传输聚合度测定法评估了基线、30 min、1.0 h、1.5 h、2.0 h、30 d和60 d时的血小板功能。技术人员采取盲法，应用未标记且打乱顺序的试剂盒中的一系列不同浓度的激动剂进行光传输聚合度测定。把TRAP加入到富含血小板的血浆中，至浓度最终达到15 μmol/L，分别制作和编码每个试剂盒。从300 mol/L的D-苯丙氨酸-脯氨酸-精氨酸氯甲基酮二盐酸化物抗凝的血液中制备富含血小板的血浆，并应用自体少血小板血浆调整血小板计数至250,000/μl。美国田纳西州大学健康科学中心（Memphis，TN，USA）的中心实验室计算激动剂介导的血小板聚集的最大聚集率和程度。

    4. 统计学分析

    在每个主要和次要评估队列中， SCH530348组与安慰剂组之间分类变量及事件率的差异表示为计数和百分率。对于计划行PCI的患者，其在指定方案治疗期间总体应用SCH530348 vs 总体应用安慰剂、应用不同负荷剂量（10 mg、20 mg和40 mg）SCH530348 vs 相应剂量安慰剂后，发生TIMI大出血和少量出血事件的差异相应的95%CI通过计算列出。应用二项分布的正常近似值计算差异的CI。

    我们选择了一个1600例患者的样本，以便为主要评估队列提供大约800例患者。当TIMI大出血和少量出血事件的发生率在安慰剂组为3.0%而治疗组为7.2%时、或安慰剂组发生率为6.0%而治疗组为11.1%时，这一样本量使我们能够检测到事件发生率的绝对差异。根据ESPRIT^[19]和REPLACE-2研究^[20]，我们估计安慰剂组出血事件的发生率为3.0%～6.0%。应用95%CI，并假定事件发生率绝对差异的任何CI（除外0值，因其表示没有差异）都是非常重要的，通过数据分析计算样本的规模。如果假设安慰剂组中出血事件发生率为3.0%～6.0%而治疗组为7.2%～11.1%时为非劣效性（α=0.05），并且非劣效性的低限为0，那么对有800例患者（1∶3的比例）的样本的统计学效能为83%到77%。根据该样本规模，我们可以检测到出血事件发生率的增加，并能确定其他严重事件的信号。

    尽管我们报道了死亡和严重不良心脏事件，但本研究没有足够的效能检测出各治疗组间发生上述事件的有临床意义的差异。应用SAS（8.2版本）进行所有统计学分析。

    本研究已在ClinicalTrials.gov上注册，注册号为NCT00132912。

    5. 研究基金资助者的角色

    本研究的资助者挑选和监控研究单位，并采用基于网络的资料收集系统来处理资料。杜克临床研究学会（DCRI）通过临床事件委员会进行协­调并作出判定。由研究资助者完成最终的分析，并由一位DCRI的统计学家独立确认。研究资料的备份保存在DCRI，学会研究人员可以获取这些资料并进行分析。

    安全性审查委员会由DCRI协­调管理，包括来自DCRI、肯塔基大学、列克星敦大学、纽约大学和田纳西州大学健康科学中心的成员。RCB起草报告并综合来自共同作者的评论和编注。DCRI研究人员（RCB、KWM和RAH）全权负责报告中的分析和解释。

    结 果

    从2005年8月30日到2006年9月21日，共入选了1030例患者。图2显示研究资料。根据安全性审查委员会的建议，由于在假定患者数的总体回顾中（2006年9月28日）TIMI大出血或少量出血的发生率较低，原­本预定入选1600例患者的数量被压缩。

 
    表1概括了主要PCI队列的573例患者以及次要评估队列患者的基线特征。主要评估队列中，有22例患者没有接受维持剂量治疗。患者中止维持剂量治疗的主要原­因是不良事件[主要是非TIMI出血和非特异性胃肠道症状，如恶心，并且这在SCH530348组和安慰剂组间没有差异，在安慰剂组发生率为6/151（4%），在SCH530348组为24/422（6%）]。在主要PCI队列中，约有1/3的患者以前曾行PCI，而1/4的患者有心肌梗死病史。表1列出了患者正在合并应用的抗血栓药物，超过95%的患者联合应用阿司匹林和氯吡格雷，将近1/3的患者在行心脏导管手术时使用600 mg氯吡格雷作为负荷剂量。约1/2的患者在PCI期间接受了比伐卢定治疗。

    表2显示各组中出血事件的发生率均很低，而且概括了安全性结局。SCH530348与安慰剂相比，并不会导致TIMI大出血和少量出血事件增加（表2；OR 0.855，95%CI 0.296～2.467）。在分别接受10 mg、20 mg和40 mg SCH530348治疗的患者中，非CABG TIMI大出血或少量出血的发生率分别为<1%（1/128）、3%（3/120）和4%（6/171），而在安慰剂组为3%（5/151）。

 
    当评估接受维持剂量SCH530348治疗的患者时，最常见的出血部位是动脉穿刺位点、皮肤和黏膜（包括鼻衄和牙龈出血）。多数出血事件发生在住院治疗期间。没有脑血管相关出血事件和死亡由研究药物引起。口服SCH530348 40 mg负荷剂量加2.5 mg/d维持剂量——研究中联合用药的最大剂量——不会引起TIMI大出血，但是与TIMI少量出血相关（发生率3%，2/58）。

    我们记录了所有的出血事件，无论这些事件是否需要临床注意，并随后将它们分为TIMI大出血或少量出血或非TIMI出血（表2）。因非TIMI出血导致停用研究药物在各治疗组间没有区别[全部SCH530348组患者发生率为 1%（6/422），而安慰剂组为1%（2/151）]。

    表3总结了行PCI患者的主要次级结局。经观察，使用任何剂量SCH530348的患者发生死亡、严重不良心脏事件或卒中的比例低于安慰剂组（OR 0.67；95%CI 0.33～1.34）。采用SCH530348治疗的患者与安慰组患者相比较少发生心肌梗死。SCH530348组出现1例死亡（由肺栓塞引起），但不归因于研究药物。图3显示了使用不同剂量SCH530348时的安全性和疗效。

    总共安排了457例未行PCI的患者到负荷剂量SCH530348组或安慰剂组。11例患者（安慰剂组2例，全部SCH530348治疗组9例）未接受治疗。446例治疗患者中的445例进入随访期。在次要评估队列中，给予392例（88%）患者阿司匹林，给予不足队列人数1/3的患者氯吡格雷。尽管非PCI队列中的多数患者（n=381）在冠状动脉造影后接受了药物治疗，但仍有76例患者（安慰剂组24例，SCH530348组52例）接受了CABG治疗。

 
    接受药物治疗的381例患者中无TIMI大出血事件发生，但有3例患者发生了TIMI少量出血，其中SCH530348 20 mg组2例，40 mg组1例。我们将多数行CABG的患者分类为TIMI大出血或少量出血（表4）。在SCH530348与术后出血之间没有观察到任何明显的量效关联性。

    SCH530348组较安慰剂组有更多患者需要输血，然而，输注2 U以上压缩红细胞的患者比例在两组间没有差别（表4）。胸导管总引流量在两组间相似（表4）。表5总结了接受药物治疗的非PCI队列中的出血事件。总的来说，任何剂量SCH530348治疗组较安慰剂组报道的非TIMI出血事件更多，但是，动脉穿刺部位和手术切口的出血事件发生率在两组间相似。

    图4显示负荷剂量SCH530348可剂量依赖性地抑制TRAP介导的血小板聚集。在最小剂量时，超过20%的患者在用药90 min内对血小板聚集的抑制达到至少80%，在120 min时该患者比例·­倍。在最大剂量时，约30%的患者在用药后30 min时抑制程度达到至少80%，2 h时该患者比例超过3倍以上。图5显示，多数或全部患者在应用SCH530348维持剂量30 d和60 d时，对TRAP诱导的血小板聚集抑制率达到至少80%。

 
    讨 论

    应用具有选择性、竞争性和口服活性的SCH530348对血小板PAR-1进行抑制，通常能被良好耐受且安全性高，并可获得对TRAP诱导的血小板激活和聚集的持续抑制。

    凝血酶是人类血小板最强的激活因子，主要通过PAR-1来刺激活化血小板^[21-22]。因此，无论是在紧急情况下（典型表现是大量凝血酶产生）还是长期给予抗血栓药物时——尽管采用了阿司匹林和氯吡格雷治疗，凝血酶仍持续产生——PAR-1拮抗剂可能比阿司匹林或P2Y12受体拮抗剂的抗凝作用更强^[23]。PAR-1对G蛋白偶联受体的激活可引起细胞内钙的快速升高并激活糖蛋白Ⅱb/Ⅲa。除非合并P2Y12受体激活的增强效应，PAR-1依赖的血小板-血小板聚集的形成通常是短暂的。因此，联合应用SCH530348和氯吡格雷（或其他一种P2Y12受体拮抗剂），可能代表了针对冠状动脉粥样硬化血栓形成的一种特别有前景的治疗方法^[24]。而且，阿司匹林、氯吡格雷和血小板凝血酶受体抑制的协­同作用可能与P2Y12诱导的G1信号途径的必备条件相关联，而反过来，P2Y12与G蛋白偶联受体介导的血栓素A2和凝血酶受体信号的转导又密切相关^[25]。

    在本研究中，出血事件的总发生率高于其他PCI试验^{[3,9-10,23,26]}。这一结果可通过以下事实来解释，即在本研究中，所有出血事件（不管其临床意义如何）均被观察到并上报。大多数（出血）事件既不需要停用研究药物，也不需要立即采取药物干预措施。尽管SCH530348对血小板PAR-1有高度抑制作用，但其并没有导致过度出血的明显的安全信号，这可能是由于已知的PAR-1调节的血小板激活不依赖于其他的保护性止血的基本途径所致。有研究发现，拮抗PAR-1并不能抑制由胶原­诱导的体外血小板激活，这一发现支持上述假设^[27]。相反，VWF^[28]和胶原­^[29]对体外血小板的黏附和激活作用均可被P2Y12受体拮抗剂明显抑制，从而可能导致出血风险增加。血小板通过胶原­和VWF在血管损伤部位黏附，特别是在高剪应力条件下，是正常止血机制的一个重要方面；而且不同血小板受体拮抗剂（如PAR-1拮抗剂 vs P2Y12受体拮抗剂）对这种血小板参与的基本保护性机制的影响不同，提示抑制PAR-1既可抑制血栓形成，同时还可促进止血过程。此外，PAR-1抑制可特异性阻断凝血酶诱导的血小板激活，但不能抑制凝血酶产生纤维蛋白的能力，而纤维蛋白不但是凝血块的基本组成成分，也是血管修复的首要必备底物。凝血酶通过其他如PAR-4和糖蛋白Ib-IX-V复合物等膜受体激活或结合到血小板的能力，可促进整合素激活和细胞黏附，因而可能有助于保持血小板依赖性止血的能力。具有抗血栓作用而不伴随出血风险增加的能力，代表了进行药物研发的一种有吸引力的、可达到的目标，已显示出可改善临床结局^[30]。

    与应用安慰剂的患者相比，口服各种负荷剂量SCH530348后接受CABG手术的52例患者中，胸导管引流量、至少输注2U血液制品和外科再次探查的患者比例并未明显升高。在本研究中，药物的药代动力学半衰期至少为7 d（取决于所应用的负荷剂量），并且从用药到行外科手术的中位时间为7 d，因此在围手术期表现出对TRAP诱导的血小板激活的中至高度抑制。在对非人类灵长类动物模型进行的临床前研究中，联合应用阿司匹林和氯吡格雷使外科失血增加，但在接受SCH530348（无论是单用还是与阿司匹林和氯吡格雷联用）的动物模型中，失血并不增加^[31]。在心肺搭桥手术时，阻止凝血酶介导的PAR-1激活可能对维持术后止血能力具有特别重要的作用。

    如果纳入患者一直持续到样本中有800例患者接受PCI，那么在227例患者尚未纳入时，原­先假定的3.0%和7.0%的出血事件发生率就可能已记录到，因而总体事件发生率（在800例中）可能分别达到3.0%和4.2%，差异为1.2%（95%CI -1.7%～4.0%）。因此，检测到任何有害迹象却还要继续进行试验，被认为是不可取的。一旦试验继续，事件发生率可能从最初在422例接受凝血酶受体拮抗剂的患者中记录到的值（较安慰剂组患者低0.5%）变化为在最后178例接受凝血酶受体拮抗剂的患者中记录到出血事件发生率增加7倍（与对照组相比），差异的95%CI将除外0值。

    本试验设计用于评价药物的安全性，其主要终点是比较具有临床显著意义的出血事件的发生率。尽管总体出血事件发生率很低，但我们不能除外“SCH530348可能导致出血事件轻到中等程度增加”。本试验没有效力去特异性地验证临床疗效。因此，缺血事件评估值的CI很宽，需要谨慎解读。尽管如此，有关抑制凝血酶诱导的血小板激活的生物学知识提供了抗凝差异的机械学基础，这可能具有临床意义。同样，在应用40 mg SCH530348负荷剂量的患者中，围手术期心肌梗死和严重不良心脏事件的发生率很低；采用该剂量可早期抑制TRAP诱导的血小板聚集已有报道，并支持上述观察结果。需要行Ⅲ期研究以提供进一步的安全性和疗效信息。

    本研究提供了行PCI的冠心病患者应用凝血酶受体拮抗剂的可行性和安全性的初步信息。设计用于评价SCH530348对患有急性冠状动脉综合征并接受充分抗血栓治疗、处于高危二级预防状态的患者的疗效和安全性的Ⅲ期临床试验目前正在进行中[TRA-CER（ClinicalTrials.gov，注册号NCT00527943）和TRA2P-TIMI50（ClinicalTrails.gov，注册号NCT00526474）。]

Lancet 2009; 373: 919–28

（徐景涛 译）

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    文章来源：爱思唯尔