心脏再同步治疗慢性充血性心力衰竭

广东省人民医院 广东省医学科学院 广东省心血管病研究所 陈泗林

    慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是指由于各种原因造成的心脏收缩和（或）舒张功能异常，使心脏排血不能满足机体需求而导致的复杂病理生理过程和临床症候群。中国心力衰竭（心衰）流行病学调查显示，中国成人心衰患病率为0.9%，估计中国心衰总人数约为585万。充血性心衰的治疗是心内科治疗上的难题，被称为“21世纪心血管医生的最大挑战”。目前心衰的治疗包括药物治疗与非药物治疗两方面，两者近年均取得飞速发展，而基因治疗也在探索之中。心脏再同步治疗（cardiac resynchronization therapy，CRT）是从20世纪90年代起在传统起搏治疗基础上发展起来的一种新的治疗心衰的方法。心衰最基本的发病机制是心脏收缩舒张功能受损，同时常合并窦房结功能不全和房性心律失常，表现为房室传导异常和心室传导异常，以左束支传导阻滞（LBBB）最为常见，心衰程度越重，束支阻滞越严重，而心电不同步将导致房室、心室间和（或） 心室内机械运动不同步。CRT在传统起搏基础上增加了左心室起搏，首先可以协调左右心室间和左心室内的收缩，改善左心室收缩功能，提高左心室射血分数，而不增加心肌氧耗量；其次可以通过调整房室间期，增加舒张期充盈时间，优化左心室充盈；再者可以同步左心室后侧壁收缩，减少功能性二尖瓣反流；长期可达到逆转左心室重构，降低神经激素水平和改善心率变异性的效果。

    起搏器治疗心衰发展至今，大概经历了3个阶段。第一阶段开始于90年代初，奥地利的Hochleitner应用普通双腔起搏器治疗原发性扩张型心肌病患者开始了起搏器治疗心衰的研究。入选16例患者的美国纽约心脏协会（New York Heart Association，NYHA）心功能分级都在Ⅲ或Ⅳ级，经予标准药物治疗效果不佳，予起搏器植入，并调整A～V间期设置为100 ms。长达5年的随访结果显示:随访没有患者因心衰加重而再次住院或死亡，同时心功能分级及左心室射血分数均有改善。Gold也进行了相似的研究，以评价双腔起搏器治疗心衰的疗效，起搏器A～V间期也设定为100 ms，但结果与Hochleitner报道的并不一致，在治疗前后左心室射血分数和心功能分级没有差异。相同的治疗方法在相同的疾病中没有取得相似的疗效，一方面与疾病的进程不一致有关，另一方面和个体的差异有关：一部分治疗效果较好的患者可能房室之间同步性较差，调整A～V间期后心房与心室的同步性得到改善，进而心功能和临床症状得到相应改善；而另一部分患者可能还存在心室内或心室间的不同步，单纯改变房室同步性在这些患者中并不能取得很好的疗效。因此，虽然这段时间心脏起搏治疗充血性心衰的实验和临床研究并没有获得很确切的疗效，但也提示，不但房室之间而且心室之间的同步化都对心功能有很大的影响；这些研究取得的进展显示起搏器治疗心衰有可能改善患者症状，减少再住院率，为治疗心衰开创了新的途径，展现了希望。因此，在1998年心脏起搏器植入指南中，美国心脏病学院和美国心脏病协会（ACC/AHA）将起搏器治疗心衰的适应证从Ⅲ类升为Ⅱb 类。

    新的指南发表后，起搏器治疗心衰的研究进入了第二阶段。这一阶段出现了多个以心功能为研究指标，评价CRT治疗心衰安全性、有效性及长期疗效的临床试验，包括充血性心衰起搏治疗临床研究（Path-CHF）、心室多部位起搏治疗充血性心衰的多中心临床研究（InSync）、心肌病多部位起搏治疗临床研究（MUSTIC）以及多中心InSync随机临床研究（MIRACLE），结果显示CRT可以提高心衰患者生活质量，改善患者的心功能和6 min步行试验的距离，降低住院率。其中的MIRACLE研究是一个随机双盲对照研究，目的是评价CRT治疗心衰的疗效和安全性，共入选453例患者，符合NYHA心功能分级Ⅲ或Ⅳ级；左心室射血分数≤35%；左心室舒张末径≥55 mm；QRS间期>130 ms，同时经标准药物治疗后心衰稳定1个月以上。予植入CRT，并随机分为治疗组（CRT打开）和不起搏组（CRT关闭），观察6个月后，均进入治疗组。结果显示CRT治疗使患者6 min步行距离增加，生活质量评分提高，NYHA心功能分级也提高了1级（P<0.001）；而且患者的左心室射血分数、左心室舒张末径、二尖瓣反流面积、QRS时间等指标也在CRT治疗后发生了明显的改善（P<0.001），提示CRT治疗对伴有室内传导阻滞的心衰患者是有效的。虽然未将病死率作为研究终点，但是以MIRACLE研究为代表的上述多项研究为CRT治疗心衰提供了充分的循证医学依据，证实了CRT在心衰治疗中的疗效：改善心脏功能，同时提高患者的生活质量。2002年公布的起搏器植入的新指南中，美国心脏病学院和美国心脏病协会将CRT治疗心衰的适应证从Ⅱb类升为Ⅱa类，修订为左心室射血分数≤35%；窦性节律；尽管使用了指南推荐的、充分的药物治疗，NYHA心功能分级Ⅲ-Ⅳ级；心脏运动不同步，即QRS波时限大于120 ms。

    2002年后，CRT技术进入迅速发展的第三阶段。此前的相关临床研究均未将病死率作为研究终点，而这一阶段研究的重点主要观察对病死率的影响，即CRT能否改善心衰患者的病程，主要心血管事件和病死率能否下降和得到控制。其中心衰患者药物、起搏和除颤器治疗对比研究（COMPANION）具有重要意义，不仅证实了CRT具有改善心脏功能、提高患者生活质量的疗效，而且第一次证实了CRT可使慢性充血性心衰患者全因病死率和心衰住院率下降。2003年美国JAMA杂志发表了一项荟萃分析的结果^[1]，这项荟萃分析涵盖了CONTAK CD、INSYNCICD、MUSTIC、MIRACLE共4个随机临床试验的1,634例患者，虽然CONTAK CD、INSYNCICD、MIRACLE研究均未发现CRT可以降低心衰病死率，但是荟萃分析的结果却显示植入CRT能够明显降低心衰患者的病死率达51%。随后，2004年International Journal of Cardiovascular Disease发表了第2个荟萃分析的结果，在第1项荟萃分析的基础上，这项荟萃分析增加了COMPANION研究的结果，结果显示植入CRT能使心衰患者的全因病死率降低，心衰住院率下降，提示CRT对于慢性心衰伴有心室内传导阻滞的患者治疗是有效的。虽然COMPANION研究提示CRT可以降低心衰患者全因病死率及再住院率，但病死率的降低并未达到统计学意义，因此2005年4月在The New Journal of Medicine发表的心脏再同步-心衰研究（CARE-HF）具有重大影响力^[2]。CARE-HF研究是一项前瞻性随机多中心研究，目的是观察CRT是否可以降低伴有心室内传导阻滞的心衰患者的发病率和病死率。共有12个欧洲国家83个医疗中心的813例患者参加了此项研究。入选患者NYHA心功能分级Ⅲ或Ⅳ级，左心室射血分数≤35%，QRS时间>150 ms，随机分成CRT治疗组和药物治疗组，随访29.4个月。结果CRT治疗后心衰患者的住院率降低37%，全因病死率降低36%。CRT组其他参数包括心室间机械延迟时间、二尖瓣反流面积、收缩末期容量指数、左心室射血分数及生活质量积分均有改善。Cleland等^[3]在CARE-HF研究主体结束后继续研究了8个月，评价CRT对病死率的远期效果及主要死亡原因，结果显示对心脏不同步的心力衰竭患者，CRT降低其病死率的作用在长期随访中能够维持并加强，主要原因是减少了心衰恶化及猝死所导致的死亡。CARE-HF及其扩展研究进一步证实了对伴有收缩不同步的心衰患者而言，在合理药物治疗的基础上，CRT具有降低心衰患者的病死率、改善预后的效果。2003年和2004年两项荟萃分析结果的发表，以及2005年具有里程碑意义的CARE-HF研究结果的发表，使CRT治疗心衰的适应证完成了“三级跳”。基于这最新循证医学的结果，2005年，欧洲心脏病协会（ESC）、美国心脏病学院和美国心脏病协会将CRT治疗心衰的适应证从Ⅱa类升为Ⅰ类，证据水平定为A级^[4-5]。2006年，中华医学会心电生理和起搏分会参考美国心脏病学院和美国心脏病协会和欧洲心脏病协会的指南，结合我国情况制定了我国的CRT适应证^[6]。Ⅰ类适应证要求同时满足以下条件：①缺血性或非缺血性心肌病；②充分抗心衰药物治疗后，NYHA心功能仍在Ⅲ级或不必卧床的Ⅳ级；③窦性心律；④左心室射血分数≤35%；⑤左心室舒张末径≥55 mm；⑥QRS波时限≥120 ms伴有心脏运动不同步。

    随着临床研究的不断深入，一项包括了从1994年到2006年的6个随机临床试验的荟萃分析结果在2008年发表^[7]，再次证实CRT对合并QRS波增宽的中重度心衰患者可以通过改善心室收缩不同步而达到降低病死率、改善预后的效果。美国心脏病学院和美国心脏病协会和欧洲心脏病协会最新公布的CRT指南强调，窦性心律且QRS时限≥120 ms的心衰患者应接受CRT。但对于心衰分别合并慢性心房颤动、已经接受双腔起搏器治疗、右束支传导阻滞（右束支传导阻滞）、窄QRS波的患者，CRT的疗效尚无定论。

    心衰患者有很高的心房纤颤发生率，但一直以来，CRT治疗慢性心衰的适应证都只是对窦性心律的患者，对合并持续性心房纤颤的患者疗效如何没有定论。2005年慢性心房颤动（房颤）房室结射频消融加CRT术后评价的研究（PAVE）结果发表^[8]。研究对伴有快心室率的心房纤颤患者行房室结消融术后，随机植入CRT和双腔起搏器，随访6个月。结果显示CRT能提高心衰合并房颤患者的生活质量、增加左心室射血分数和降低病死率。MILOS研究是一项随机、多中心研究，243例合并房颤的心衰患者分为CRT联合药物治疗组和CRT联合房室结消融组，随访34个月，房室结消融组心衰病死率下降，生存率显著高于药物治疗组，提示房室结消融术可以使患者心室起搏频率增加，提高CRT疗效。一项前瞻性随机双盲多中心临床试验（AVERT-AF研究） 正在进行中，目的是评价心衰合并房颤患者行房室结消融术后双心室起搏是否能显著改善运动耐量和心功能。房颤合并心衰治疗策略比较研究（PABA-CHF研究）^[9]为一项多中心随机对照研究，比较了肺静脉前庭隔离（PVI）与房室结消融术后双心室起搏的疗效，随访6个月，肺静脉前庭隔离组6 min步行距离明显增加，临床症状、生活质量和心功能改善明显，提示肺静脉前庭隔离联合CRT治疗合并房颤的心衰患者可能疗效更佳。据此，CRT指南作出修正。2007年欧洲心脏病协会指南^[10]规定：符合永久起搏器植入适应证，合并持续性房颤的心衰患者为CRT治疗的Ⅱa类适应证，证据水平C级；2008年，美国心脏病学会/美国心脏病协会/美国心律协会CRT指南将CRT治疗合并房颤的心衰患者列为Ⅱa类适应证，证据水平B级^[11]：最佳药物治疗基础上NYHA心功能Ⅲ级或Ⅳ级的心衰合并慢性心房纤颤患者，符合左心室射血分数≤35%，QRS时限≥120 ms，可考虑植入有或无植入式心律转复除颤器功能的CRT。

    传统的右心室心尖部起搏目的在于治疗缓慢性心律失常，但改变了正常心脏电-机械活动顺序，引起心室收缩不同步，并增加房颤、心衰和死亡的风险。Witte和Marai等^[12-13]分别对比了右心室心尖部起搏致心衰后升级为CRT的患者和因心衰直接植入CRT的患者，结果均显示两组患者心功能的改善一致，且起搏致心衰患者组的QRS间期缩短、NYHA分级、6 min步行距离改善更为明显。表明与原发心衰患者相比，右心室起搏所致心衰患者可能从CRT中受益更大，至少能够达到同样的治疗效果。HOBIPACE研究是第一个评价传统右心室起搏和双心室起搏的前瞻性随机对照研究，入选患者符合永久起搏器植入适应证，伴有左心功能不全左心室射血分数<40%、左心室舒张末期内径>60 mm，在双心室均植入电极，随机分为传统右心室心尖部起搏组及双心室起搏组，术后3个月实行交叉治疗。结果显示，双心室起搏后的左心室功能、生活质量和运动耐量改善均优于右心室心尖部起搏^[14]。基于以上循证医学研究结果， 2007年欧洲心脏病协会指南规定：符合永久起搏器植入适应证，同时有心衰、NYHA分级Ⅲ～Ⅳ级、左心室射血分数≤35%，推荐为CRT治疗的Ⅱa类适应证，证据水平C级；如患者已经植入起搏器的，应升级为CRT，避免心功能恶化^[10]。

    心衰患者心电图上QRS增宽提示合并有心室收缩不同步，循证医学证实CRT治疗对此类患者有效，但心电不同步与机械不同步并不完全一致，窄QRS（≤120 ms）心力衰竭患者也可能存在心室收缩不同步。一些小规模、单中心临床研究发现，经超声证实窄QRS有心室收缩不同步的患者似乎也可以从CRT中受益^[15-16]。2007年发表的窄QRS波合并心功能不全患者CRT应用研究（The Resynchronization Therapy In Narrow QRS Study，RethinQ研究）是一项前瞻性多中心随机对照双盲临床研究，它是目前关于窄QRS波患者CRT疗效的最大规模研究，主要评价CRT在QRS时限<130 ms，而超声多普勒证实存在机械收缩不同步的心衰患者中的疗效。入选患者符合标准药物治疗基础上NYHA心功能分级Ⅲ级；左心室射血分数≤35%；QRS时限<130 ms且有超声证实的机械收缩不同步，随机分为CRT打开和关闭组，随访3～6个月。结果显示病死率、心衰恶化、左心室结构和功能指标没有差别，6 min步行试验和生活质量无明显改善，但CRT组心功能分级有改善；亚组分析提示CRT治疗仅可使宽QRS患者的最大耗氧量增加。研究表明窄QRS波患者从CRT治疗中获益不大^[17]。因此，目前CRT治疗心衰指南还只是推荐用于标准药物治疗下仍有中、重度心衰的NYHA分级Ⅲ或Ⅳ级，左心室射血分数 ≤35%，QRS时限>120 ms的患者。

    在合并有心脏传导延迟的中、重度心衰患者中约有10%存在右束支传导阻滞，而右束支传导阻滞心衰患者又常伴有左前分支阻滞，同时可能合并左后分支传导延迟，这可能是其存在左心室室内不同步的机制。目前，有关右束支传导阻滞心衰患者接受CRT治疗的临床试验较少，入选患者大部分为左束支传导阻滞，仅有一小部分右束支传导阻滞患者，结果尚有争议。Fantoni等^[18]研究发现，右束支传导阻滞患者中有存在左前分支阻滞者出现电轴左偏，同时存在心室内传导延迟；与左束支传导阻滞患者相比，右束支传导阻滞患者左心室总激动时间延长，提示右束支传导阻滞心衰患者也可能存在左心室侧壁激动延迟,使心室收缩不同步。对MIRACLE和CONTAK-CD研究进行的汇总分析是目前最大规模的有关右束支传导阻滞患者接受CRT治疗的研究，共有61例右束支传导阻滞患者入选，其中34例接受CRT治疗，27例给予标准药物治疗，随访6个月，结果显示CRT治疗患者仅NYHA分级有改善，其他指标无明显改善。分析认为右束支传导阻滞患者可能不能从CRT治疗中获益^[19]。另一多中心研究回顾性分析了15例右束支传导阻滞患者及105例左束支传导阻滞患者，其中80%的右束支传导阻滞患者合并左前分支阻滞，随访6个月，两组患者的NYHA分级、6 min步行距离和左心室舒张末内径都有明显改善，但只有左束支传导阻滞患者左心室射血分数及心室内不同步得到改善，右束支传导阻滞患者中CRT无反应者占40%，而左束支传导阻滞患者仅有19%^[20]。上述研究表明，存在左心室激动延迟的右束支传导阻滞心衰患者可能从CRT治疗中获益，但右束支传导阻滞患者CRT反应率低，应结合临床和超声多普勒指标选择适合的CRT植入者。

    大量临床研究证实CRT治疗对中、重度心衰有效，对轻度心衰患者的益处正在研究当中。MIRACLEICD是一项针对轻度心衰患者的研究，入选患者NYHA分级Ⅱ级，左心室射血分数≤35%，左心室舒张末期内径≥55 mm，QRS间期≥130 ms，经标准药物治疗心衰稳定1个月，并符合植入式心律转复除颤器植入适应证，患者植入带除颤功能的CRT后随机分为CRT开启组和CRT关闭组，随访6个月显示，CRT明显改善患者运动耐量、NYHA分级、左心室射血分数和心室结构^[21]。再同步治疗逆转左心室收缩功能不全的重构试验（REVERSE）是一个多中心随机双盲临床试验，旨在评价CRT能否为NYHA分级Ⅰ或Ⅱ级伴有宽QRS波患者带来益处。入选了NYHA分级Ⅰ～Ⅱ级、左心室射血分数≤40%、左心室扩大、QRS间期≥130 ms、已接受标准药物治疗的患者，结果显示CRT治疗可降低心衰住院率和改善心室结构和功能，在随访第12个月时，与CRT关闭相比，CRT治疗患者的心衰发生率明显下降，左心室收缩末期容积指数及其他再塑指标明显改善^[22]。2009年欧洲心脏病协会公布了MADIT-CRT研究结果，该研究主要评价CRT对轻度心衰患者病死率和发病率的影响，共纳入1,820例NYHA分级Ⅰ～Ⅱ级、左心室射血分数≤30%、QRS间期≥130 ms缺血性或非缺血性心肌病患者，随机分为CRT组和植入式心律转复除颤器组，平均随访2.4年，结果显示CRT组全因病死率显著降低，再发心衰事件降低41%，左心室射血分数明显改善^[23]。MADIT-CRT研究结果的发表，证实了轻度心衰患者植入CRT治疗同样能获益。

    研究发现QRS间期预测CRT近期和远期疗效并不理想，25%～30%的宽QRS患者并未获益，而机械不同步与CRT获益的相关性更好。目前,超声心动图被广泛用于评估室内机械运动不同步状态,以提高对CRT反应率的预测效果。CRT治疗预测价值研究（PROSPECT）是一个前瞻性多中心研究，采用超声和高级组织多普勒成像技术，旨在评估选定和预先定义的超声心动图基线参数对于预测CRT临床疗效或超声心动图反应的能力，结果表明没有任何单一的超声心动图指标可用于筛选CRT候选者,因此指南推荐的临床指标（包括宽QRS波）仍然是选择CRT患者的最重要标准^[24]。西班牙再同步治疗研究（SCARS）显示合并冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）、左心室舒张末径>75 mm和Ⅲ～Ⅳ级二尖瓣反流3项临床指标可以预测CRT无反应率，若同时具备上述3项指标，患者对CRT反应率为27%，若上述指标都不存在，则CRT反应率高达92%。超声参数可能被认为是进一步研究非同步不同部分的有吸引力的候选指标，但不能保证全面评估，更多的检测手段仍在探索当中。

    心衰的再同步治疗开创了心衰治疗的新途径，从提高生活质量到降低病死率再到目前延缓心衰进程，CRT治疗心衰地位得到进一步确立，随着大规模临床研究的开展，CRT治疗的适应证范围将会不断扩大，相信会有更多的患者会从中获益。

    参考文献：

    [1] BRADLEY D J，BRADLEY E A，BAUGHMAN K L，et al. Cardiac resynchronization and death from p rogressive heart failure：a meta-analysis of randomized controlled trials[J].JAMA，2003，289（6）：730-740.
    [2] CLELAND J G，DAUBERT J C，ERDMANN E，et al. The effect of cardiac resynchronization on morbidity and mortality in heart failure[J]. N Engl J Med，2005，352（15）：1539-1549.
    [3] CLELAND J G，DAUBERT J C，ERDMANN E，et al. Longer-term effects of cardiac resynchronization therapy on mortality in heart failure[the CArdiac REsynchronization-Heart Failure（CARE-HF）trail extension phase][J].Eur Heart J，2006，27（16）：1928-1932.
    [4] SWEDBERG K，CLELAND J，DARGIE H，et al.Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure：executive summary（update2005）：The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Chronic Heart Failure of the European Society of Cardiology[J].Eur Heart J，2005，26（11）：1115-1140.
    [5] HUNT S A，ABRAHAM W T，CHIN M H，et al. ACC/AHA 2005 Guideline Update for the Diagnosis and Management of Chronic Heart Failure in the Adult：a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines（Writing Committee to Update the 2001 Guidelines for the Evaluation and Management of Heart Failure）[J].Circulation，2005，112（12）：e154-e235.
    [6] 王方正，张澍，黄徳嘉，等. 心脏再同步治疗慢性心力衰竭的建议[J]. 中华心律失常学杂志，2006，10（2）：90-102.
    [7] ROSSI A，ROSSI G，PIACENTI M，et al. The current role of cardiac resynchronization therapy in reducing mortality and hospitalization in heart failure patients：a meta-analysis from clinical trials[J]. Heart Vessels，2008，23（4）：217-223. 
    [8] DOSHI R N，DAOUD E G，FELLOWS C，et al. Left ventricular-based cardiac stimulation post AV nodal ablation evaluation （the PAVE study）[J]. J Cardiovasc Electrophysiol，2005，16（11）：1160-1165.
    [9] CLELAND J G，COLETTA A P，ABDELLAH A T，et al. Clinical trials update from the American Heart Association 2006：OAT，SALT 1 and 2，MAGIC，ABCD，PABA-CHF，IMPROVE-CHF，and percutaneous mitral annuloplasty[J]. Eur J Heart Fail，2007，9：92-97.
    [10] VARDAS P E，AURICCHIO A，BLANC J J，et al. Guidelines for cardiac pacing and cardiac resynchronization therapy：The Task Force for Cardiac Pacing and Cardiac Resynchronization Therapy of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the European Heart Rhythm Association[J].Eur Heart J，2007，28（18）：2256-2295.
    [11] EPSTEIN A E，DIMARCO J P，ELLENBOGEN K A，et al. ACC/AHA/HRS 2008 Guidelines for Device-Based Therapy of Cardiac Rhythm Abnormalities：a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines（Writing Committee to Revise the ACC/AHA/NASPE 2002 Guideline Update for Implantation of Cardiac Pacemakers and Antiarrhythmia Devices） developed in collaboration with the American Association for Thoracic Surgery and Society of Thoracic Surgeons[J]. J Am Coll Cardiol，2008，51（21）：e1-e62.
    [12] WITTE K K，PIPES R R，NANTHAKUMAR K，et al. Biventricular pacemaker upgrade in previously paced heart failure patients—improvements in ventricular dyssynchrony[J]. J Card Fail，2006，12（3）：199-204.
    [13] MARAI I，GUREVITZ O，CARASSO S，et al. Improvement of congestive heart failure by upgrading of conventional to resynchronization pacemakers [J]. Pacing Clin Electrophysiol，2006，29（8）：880-884.
    [14] KINDERMANN M，HENNEN B，JUNG J，et al. Biventricular versus conventional right ventricular stimulation for patients with standard pacing indication and left ventricular dysfunction：the Homburg Biventricular Pacing Evaluation（HOBIPACE）[J]. J Am Coll Cardiol，2006，47（10）：1927- 1937.
    [15] YU C M，CHAN Y S，ZHANG Q，et al. Benefits of cardiac resynchronization therapy for heart failure patients with narrow QRS complexes and coexisting systolicasynchrony by echocardiography[J]. J Am Coll Cardiol，2006，48（11）：2251-2257.
    [16] BLEEKER G B，HOLMAN E R，STEENDIJK P，et al. Cardiac resynchronization therapy in patients with a narrow QRS complex[J]. J Am Coll Cardiol，2006，48（11）：2243-2250.
    [17] BESHAI J F，GRIMM R. The resynchronization therapy in narrow QRS study （RethinQ study）：methods and protocol design[J]. J Interv Card Electrophysiol，2007，19（3）：149-155.
    [18] FANTONI C，KAWABATA M，MASSARO R，et al. Right and left ventricular activation sequence in patients with heart failure and right bundle branch block：a detailed analysis using three-dimensional non-fluoroscopic electroanatomic mapping system[J]. J Cardiovasc Electrophysiol，2005，16（2）：112-119.
    [19] EGOAVIL C A，HO R T，GREENSPON A J，et al. Cardiac resynchronization therapy in patients with right bundle branch block：analysis of pooled data from the MIRACLE and Contak CD trials[J].Heart Rhythm，2005，2（6）：611-615.
    [20] Fernandez LI，Escudier EA. Biventricular pacing in right bundlebranch block[J].Europace，2005，（supp l1）：64.
    [21] ABRAHAM W T，YOUNG J B，LEóN A R，et al. Effects of cardiac resynchronization on disease progression in patients with left ventricular systolic dysfunction，an indication for an implantable cardioverter-defibrillator，and mildly symptomatic chronic heart failure[J]. Circulation，2004，110（18）：2864-2868.
    [22] CLELAND J G，COLETTA A P，YASSIN A，et al. Clinical trials update from the American College of Cardiology 2008：CARISMA，TRENDS，meta-analysis of Cox-2 studies，HAT，ON-TARGET，HYVET，ACCOMPLISH，MOMENTUM，PROTECT，HORIZON-HF and REVERSE[J]. Eur J Heart Fail，2008，10（6）：614-620.
    [23] MOSS A J，HALL W J，CANNOM D S，et al. Cardiac-resynchronization therapy for the prevention of heart-failure events[J]. N Engl J Med，2009，361（14）：1329-1338. 
    [24] CHUNG E S，LEON A R，TAVAZZI L，et al. Results of the Predictors of Response to CRT （PROSPECT） trial[J]. Circulation，2008，117（20）：2608-2616.

    文章来源：岭南心血管病杂志