ACTIVE W：氯吡格雷加阿司匹林与单用口服抗凝药物治疗房颤的随机、对照试验
来源： 发布时间：2010-08-04 09:08
背 景 口服抗凝药物治疗可降低心房纤颤患者血管事件的发生风险。但需对患者进行长期监测，并且很多患者并不能获得最佳的抗凝效果。本研究旨在评价氯吡格雷加阿司匹林预防血管事件的效果是否不亚于口服抗凝药物治疗。
方 法 纳入具有≥1 项卒中危险因素的心房纤颤患者，将其随机分配至口服抗凝药物治疗组（目标国际标准化比值为 2.0～3.0；n = 3371 ）或氯吡格雷（ 75 mg / d ）加阿司匹林（推荐剂量 75～100 mg / d；n=3335 ）组。由一个对治疗分配被设盲的委员会进行终点事件判定。主要终点为：首次发生卒中、非中枢神经系统性血管检塞、心肌梗死或血管性死亡。采用意向性治疗分析。本研究已在 CIinical Trials.gov 注册，注册号为 NCT 00243178 。
结 果 由于口服抗凝药物治疗显示出了显著的优势，研究被提前终止。口服抗凝药物治疗组共发生 165 例次主要终点事件（年风险 3.93%），氯吡格雷加阿司匹林组共发生 234 例次主要终点事件［年风险 5.60%；RR 1.44 （1.18～1.76 , P=0.0003）］。在纳入治疗时已接受口服抗凝药物治疗的患者，其血管事件和大出血的发生风险（分别为 RR 1.50，95% CI 1.19～1.80；RR 1.30，95% CI 0.94～1.79 ）较纳入时未接受口服抗凝药物治疗者（分另别为 RR 1.27，95% CI 0.85～1.89；RR 0.59，95 % CI 0.32～1.08 ）显著下降。
结 论 对于具有卒中高危因素的心房纤颤患者，尤其是已接受口服抗凝药物治疗者而言，口服抗凝药物治疗对血管事件的预防效果优于氯吡格雷加阿司匹林。
引 言
心房纤颤是一类常见的心律失常，人群发生率超过 1% ，在老年人中更为常见。它会增加卒中及其他血管事件发生的风险[1-2]。口服抗凝药物（如华法林）治疗可较非治疗组减少 2 / 3 的卒中发生 [3-4]。与阿司匹林相比，口服抗凝药物治疗可分别使发生卒中和心血管事件的风险降低 45%及 29%[5]，但会使大出血的风险增加 70% [5]。目前，具有卒中高危因素的患者可选用口服抗凝药物治疗。
口服抗凝药物治疗的效果受多种因素，如肠道菌群、肝脏功能、其他药物及饮食的影响[7]，需要定期监测血中抗凝药物的浓度，因此，仅有约半数的适用患者接受了口服抗凝药物治疗[8]。因此，另一种有效、简便、安全的治疗方案将具有更重要的临床价值。
阿司匹林与氯吡格雷是两种作用机制不同的抗血小板药物，对于高危患者血管事件的预防同样有效[9]。阿司匹林可使心房纤颤患者发生卒中的危险性降低 22%[3-4] 。对于接受经皮冠状动脉介人治疗、急性冠状动脉综合征或急性心肌梗死的患者，联用阿司匹林和噻吩并吡啶，会获得更多收益[10-13] 。阿司匹林对心房纤颤患者的保护作用已有报道，因此有理由认为添加氯吡格雷将会带来更大收益，联用这两种抗血小板药物对血管事件的预防效果将不亚于口服抗凝药物治疗。本研究旨在评价，对于具有卒中高危因素的可以接受口服抗凝药物治疗的心房纤颤患者，氯吡格雷加阿司匹林在预防血管事件方面的疗效是否不亚于口服抗凝药物治疗。
方 法
1. 病例
ACTIVE 项目由 3 项独立的交互试验组成。将适合并且愿意接受口服抗凝药物治疗的患者纳入 ACTIVE W 试验，比较氯吡格雷加阿司匹林与口服抗凝药物治疗的疗效。将不适合或者不愿意接受口服抗凝药物治疗的患者纳入 ACTIVE A 试验，比较阿司匹林加安慰剂与阿司匹林加氯吡格雷的疗效。 ACTIVE I 是一项随机、安慰剂对照试验，患者来自 ACTIVE W 和 ACTIVE A 试验，接受厄贝沙坦或安慰剂治疗。 ACTIVE A 及 ACTIVE I 试验仍在进行中，故本文仅报道 ACTIVEW 试验的结果。
纳入 ACTIVE W试验的患者需经心电图证实为心房纤颤且具有） 1 项下述特征：年龄≥75 岁，正接受系统性高血压治疗，曾发生卒中、一过性脑缺血发作或非中枢神经系统性血管栓塞，左心室功能不全（左心室射血分数＜ 45%），存在周围动脉性疾病；如果年龄介于 55～74 岁且不具备上述任何 1 项者，则需存在冠心病或需要药物控制的糖尿病。剔除标准：存在应用氯吡格雷或口服抗凝药物的禁忌证（如安装有人工机械瓣膜） , 过去 6 个月内曾患消化性溃疡，曾发生颅内出血，存在显著的血小板减少（血小板计数＜ 50x109 / L ）或二尖在瓣狭窄。
2. 步骤
通过中央自动语音交互应答系统，按 1：1 的比例将患者随机分入氯吡格雷加阿司匹林组或口服抗凝药物治疗组。采用开放式治疗，对结果的判定设盲。口服抗凝药物治疗组采用本国使用的维生素 K 拮抗剂，用药期间进行监测，以使国际标准化比值（ INR ）保持在 2.0～ 3.0 。口服抗凝药物的剂量由研究调查者或当地抗凝治疗门诊部控制，至少每月测定 1 次 INR 。通过每位患者每月的全部 INR 值来计算其月平均 INR 值，以此评价 INR 控制的质量。氯吡格雷加阿司匹林组患者服用氯吡格雷 75 mg / d 、阿司匹林 75～100 mg / d （推荐），1 次／ d，未监控 INR 。
主要终点：首次发生卒中、非中枢神经系统性血管栓塞、心肌梗死或血管性死亡。又将卒中分为缺血性、早期出血性或不确定性 3 个亚型。卒中的严重度根据出院时或事件发生后第 7 天的改良 Rankin 评分来衡量。将硬膜下血肿归入颅内出血，而非出血性卒中。缺血性卒中继发脑出血者不归为原发性颅内出血。心肌梗死的诊断根据美国心脏协会与美国心脏病学会制定的标准[14]。
血管性死亡是指明显不是由于诸如创伤之类的非血管性原因所导致的任何死亡。大出血是指任何需要输注≥2U 红细胞或与之相当的全血的出血，或者严重的出血。出现下述情况即认为是严重的出血：死亡，血红蛋白减少≥ 50g / L ，血压过低需要使用正性肌力药，眼底出血引起视力丧失，需要外科干预的出血（除血管壁修复外），症状性颅内出血，或需接受的输血量≥4U 。小出血是指任何其他需要调整治疗用药的出血。由设盲的委员会对所有主要终点进行判定，由神经科医生对发生的卒中进行核实。
3. 统计学分析
ACTIVE W 试验旨在从统计学角度，确立氯吡格雷加阿司匹林疗效的显著性不亚于口服抗凝药物治疗。在对来自 6 项比较口服抗凝药物治疗与安慰剂或日常护理效果的随机、对照、临床试验的资料进行荟萃分析后发现，发生卒中、心肌梗死、血管性死亡或非中枢神经系统性血管栓塞的 HR 为 0.42（95% CI 0.27～0.54 ；由温哥华大学 Carl van Walraven 提供的数据计算得到）。这一数值说明，对照组较口服抗凝药物治疗组的额外风险增加了 1.73 ，可信下限为 1.37 ，非劣效性界限为 1.186 。期望年事件率为 7 % ，纳入时间 2 年，随访 2 年， 3 年内失访率为 5% ，采用α＝ 0.025 的单侧检验，计划纳入 6500 例患者以达到 85 ％的检验效能。绘制时间－事件的 Kaplan-Meier 曲线，采用对数秩检验进行比较。采用 Student t 检验对连续变量进行比较。本试验获得了各研究中心伦理委员会的批准，全部患者均签署知情同意书。数据及安全监测委员会定期对数据进行安全性及有效性复审，一旦口服抗凝药物治疗表现出优势，即在 2 次正式期中分析中有 1 次发现氯吡格雷加阿司匹林与口服抗凝药物治疗相比， HR 超过 1.0 + 3（s），此时已发生 50%～70%的事件，他们则有权建议研究终止。在进行数据分析前，指导委员会将判断出研究前曾接受口服抗凝药物治疗是可能影响治疗反应的因素，在研究终止前，提请数据与安全监测委员会注意。在可无限制地获得全部试验数据的写作组监督下，由人口卫生研究所 ( Hamilton，ON ，加拿大）管理所有资料。采用意向性治疗分析。
本研究在 CIinicalTrials.gov 注册，注册号为 NCT 00243178 。
4. 研究基金赞助者的角色
本研究的赞助者与主要研究者及指导委员会共同参与研究设计，但不参与资料收集、数据分析、数据解释及论文撰写。通讯作者可获得全部资料，并最终负责决定文章发表。
结 果
病例的纳入工作于 2003 年 6 月至 2004 年 12 月间进行。鉴于总事件发生率低于预期值，因此在 2005 年 7 月又重新开始招募患者。 2005 年 8 月 25 日，因已观察到口服抗凝药物治疗明显优于氯吡格雷加阿司匹林，故数据及安全检测委员会建议研究终止。调查员被告知终止患者研究用药，改用当前标准规定方案。数据及安全监测委员会建议 ACTIVE A 试验与 ACTIVE I 试验继续。图1 所示为试验资料。中位随访时间为 1.28 年。
表 1 为患者特征。多数患者为永久性心房纤颤，且 59%持续时间超过 2 年。13 ％的患者基线心电图显示窦性心律。15%的患者曾发生卒中或一过性脑缺血发作， 17 %的患者曾发生心肌梗死， 28%的患者存在冠状动脉性心脏病证据。多数患者（ 77% ）在随机分组前已经接受口服抗凝药物治疗。在第 18 个月停止试验用药时，口服抗凝药物治疗组与氯吡格雷组的累积风险分别为 7.8 %及 13.8 %。在接受随访 18 个月的患者中，口服抗凝药物治疗组有 323 例（11 .8%）接受了阿司匹林。在研究期间，口服抗凝药物治疗组患者有 63.8%的时间 INR 值在治疗范围内（ 2.0～3.0），20.8%的时间 INR 值＜ 2.0，15.4%的时间 INR 值＞ 3.0 。
口服抗凝药物治疗组共发生 164 例次主要终点事件（卒中、非中枢神经系统性血管栓塞、心肌梗死或血管性死亡；年风险 3.90%） ，氯吡格雷加阿司匹林组共发生 234 例次主要终点事件（年风险 5.60%；RR 1.44，95%CI 1.18～1.76； P = 0.0003 ）。图 2 及图 3 所示分别为两组主要终点及卒中的累积发生风险。如表 2 所示，与口服抗凝药物治疗组相比，氯吡格雷加阿司匹林组各主要终点事件的发生率均较高。口服抗凝药物治疗在预防卒中（ RR 1.72，95% CI 1.24～2.37； P = 0.001 ）与非中枢神经系统性血管栓塞（ RR 4.66，95 % CI 1.58～13.8；P＝ 0.005 ）方面具有主要优势。两组心肌梗死的年发生率均＜ 1 % ，组间无显著性差异。与口服抗凝药物治疗组相比，氯吡格雷加阿司匹林组血管性死亡的发生率轻度升高，但两组总死亡率接近（ RR 1.01，95% CI 0.81～1.26 ；P=0.91 ）。口服抗凝药物治疗组净收益更大（预防主要终点事件及大出血），RR 1.41（95 % CI 1.19～1.67；P < 0.0001 ）。
表 3 所示为出院前或治疗第 7 天用改良 Rankin 评分测定的卒中严重度。改良 Rankin 评分 0～2 分的卒中为非致残性。在每一卒中严重度水平，氯吡格雷加阿司匹林组的卒中发生率均较高；但随着卒中严重度的上升，氯吡格雷加阿司匹林较口服抗凝药物治疗的 RR 有所下降（P＝ 0.027 ）。因此，与氯吡格雷加阿司匹林相比，口服抗凝药物治疗可减少各类卒中的发生率，但对小卒中的预防效果优于对严重卒中的预防效果。
两组的大出血率接近（表 2）。然而，与口服抗凝药物治疗组相比，氯吡格雷加阿司匹林组小出血的发生率更高，且总出血发生率显著更高。致死性出血很少见。口服抗凝药物治疗组颅内出血（含硬膜下血肿）的发生率较氯吡格雷加阿司匹林组更多见（ 21 例 vs 11例；P=0.08 ）。
在纳入研究时，有 77 ％的患者正在接受口服抗凝药物治疗（表 4 ）。研究者在获得研究结果之前已作出假设，即在纳入研究时已接受口服抗凝药物治疗的患者在研究过程中对口服抗凝药物治疗的反应较未曾接受者会更好，因为其药物耐受性及 INR 控制均较好。在纳入研究时已接受口服抗凝药物治疗的患者较未曾接受者更可能表现为永久性心房纤颤，但较少为高血压（表 4 ）。两组 CHADS2 风险评分基本一致[15] 。
在纳入研究时已接受或未接受口服抗凝药物治疗的患者，对研究中口服抗凝药物治疗的反应性不同。尽管在纳入研究时已接受口服抗凝药物治疗的患者和纳入研究时未接受口服抗凝药物治疗的患者的氯吡格雷加阿司匹林的停用率相似，但是，前者口服抗凝药物治疗的停用率显著低于后者（ P=0.008 ）。例如，口服抗凝药物治疗组患者第 1 年停药率分别为：纳入时已接受口服抗凝药物治疗者 8.7% ，纳入时未接受口服抗凝药物治疗者为15.3%。另外，纳入时已接受口服抗凝药物治疗者的 INR 控制明显更为理想（P＜ 0.0001），例如，第 3 个月的 INR 达治疗值者，在纳入时已接受口服抗凝药物治疗者中占 62.4% ，在纳入时未接受口服抗凝药物治疗者中占 57.2% ；在第 18 个月，上述比例分别为 67.8%和 65.1%。
对于纳入时未接受口服抗凝药物治疗的患者而言，氯吡格雷加阿司匹林组主要终点事件的发生风险较口服抗凝药物治疗组中度增加；但对于纳入时已接受口服抗凝药物治疗的患者而言，氯吡格雷加阿司匹林组主要终点事件的发生风险较口服抗凝药物治疗组显著增加（表 5 ）。对纳入时未接受口服抗凝药物治疗者而言，氯吡格雷加阿司匹林组发生大出血的患者较口服抗凝药物治疗组少；相反，对纳入时已接受口服抗凝药物治疗者而言，氯吡格雷加阿司匹林组发生大出血的人数较口服抗凝药物治疗组多。对于净收益（综合了主要终点及大出血）终点，纳入时未接受口服抗凝药物治疗者的 RR 为 1.10 ，已接受口服抗凝药物治疗者的 RR 为 1.52 （交互作用P=0.11 ）。
讨 论
本研究结果显示：在具有卒中高危因素的心房纤颤患者（无口服抗凝药物治疗禁忌证）中，口服抗凝药物治疗对于血管事件的预防效果优于氯吡格雷加阿司匹林。这一结论的得出很大程度上是因为氯吡格雷加阿司匹林组卒中及非中枢神经系统性血管栓塞的发生率更高。心房纤颤患者发生卒中及非中枢神经系统性血管栓塞被认为主要是由心源性血栓形成所致，尽管之前研究已发现阿司匹林具有保护效果，但本研究提示口服抗凝药物治疗对于预防左心房血栓的形成尤为有效，并且，血小板活化并非心房纤颤者发生卒中的主要机制。对于急性冠状动脉综合征患者，应用氯吡格雷加阿司匹林较单用阿司匹林可使心肌梗死的发生率明显降低[10]，根据这一经验可以推断：应用氯吡格雷加阿司匹林可能会较口服抗凝药物治疗减少一些心肌梗死的发生。然而，口服抗凝药物治疗对缺血性心脏病患者的疗效很好[16]。
口服抗凝药物治疗可减少血管事件的发生，这应该会引起总死亡率的下降。但是，两治疗组的死亡率却相似。虽然，口服抗凝药物治疗组较氯吡格雷加阿司匹林组的血管性死亡人数略少，但前者非血管性死亡人数有类似程度的增加，这就抵消了其优势。口服抗凝药物治疗对于降低死亡率并无优势，可能是因为与氯吡格雷加阿司匹林相比，口服抗凝药物治疗可显著减少程度较轻的血管事件，但对更严重乃至致死性事件却几乎无效。口服抗凝药物治疗（与氯吡格雷加阿司匹林相比）对非致残性卒中的预防效果明显优于对致残性卒中的预防。口服抗凝药物治疗组发生出血性卒中者（多会致死或致残）较氯吡格雷加阿司匹林组多。两组致死性卒中的发生率相当。尽管口服抗凝药物治疗组小出血的发生率明显较低，但两组大出血发生率相似，且口服抗凝药物治疗组致死性出血的发生率略高。
在 ACTIVE W 试验中，两治疗组卒中及其他血管事件的发生率均较 20 世纪 90 年代的口服抗凝药物治疗试验所报道的发生率低[3-5]，但与近期所报道的口服抗凝药物治疗 SPORTIF 3、5试验结果相似[17-18]。ACTIVE W 试验中两组卒中发生率均较低可能与选择了风险较低的患者、更主动的治疗高血压、更多应用降脂药或更好地管理了口服抗凝药物治疗有关。近期研究报道了许多更主动治疗高血压可带来收益的证据。虽然纳入标准相似，但 ACTIVE 试验患者的平均基线收缩压较 SPAF3 试验患者[19]低 6～8 mmHg 。另一导致事件发生率较低的因素可能是近期试验对 INR 的控制较 20 世纪 90 年代早期的许多试验更为严格。然而，氯吡格雷加阿司匹林组的事件发生率也明显低于曾经观察到的单用阿司匹林者。在ACTIVE 试验中，氯吡格雷加阿司匹林组卒中的年发生率为 2.4 % ，不及 SPAF3 试验中单用阿司匹林组发生率的一半。鉴于如此低的事件发生率，即便本研究中氯吡格雷加阿司匹林组与口服抗凝药物治疗组的卒中发生风险存在较大的相对差异（ RR 1.72），卒中的绝对年差异也仅有 1% ，致残性卒中的绝对年差异尚不足 0.5%。
比较口服抗凝药物治疗与氯吡格雷加阿司匹林的最好方法是选择之前未接受其中任何一种治疗的患者，因为既往治疗史会发现对药物的反应性良好或不佳的患者，既往对药物反应性不好的患者比较不愿意继续或再次接受同种药物治疗，因此这类患者不太可能被纳入研究。患者接受先前两种治疗方法情况的不平衡，可能会产生对暴露较多的治疗方法的偏倚。由于口服抗凝药物治疗的临床应用率较高，纳入ACTIVE W 试验的多数患者在此前接受过口服抗凝药物治疗，但几乎没有人接受过氯吡格雷加阿司匹林治疗。 ACTIVEW 试验在纳入病例时，可能即已存在对口服抗凝药物治疗更有利的选择偏倚。对于纳入时已接受口服抗凝药物治疗的患者，其林口服抗凝药物治疗的依从性优于对氯吡格雷加阿司匹林，若被随机分配接受口服抗凝药物治疗，则其 INR 控制也更好。上述因素会导致口服抗凝药物治疗组终点事件发生率得以改善，特别是对于大出血，后者的发生与患者在纳入时是否已接受抗凝治疗显著相关。在纳入时已接受口服抗凝药物治疗的患者中，被随机分入口服抗凝药物治疗组者较分入氯吡格雷加阿司匹林组者出血的发生少；相反，对于纳入时未接受口服抗凝药物治疗的患者，被随机分入口服抗凝药物治疗组者较分入氯吡格雷加阿司匹林组者出血的发生多。
本研究结果清楚表明：对于研究人群，口服抗凝药物治疗的效果优于氯吡格雷加阿司匹林。口服抗凝药物治疗可使卒中及大血管事件或大出血（反映净收益）的绝对风险分别降低 1 / 100 （人·年）和 2 / 100 （人·年）。100 例患者需接受口服抗凝药物治疗 1 年方可防止 1 例次卒中的发生。本研究结果对于之前已接受口服抗凝药物治疗的患者尤为适用。对于首次接受治疗的患者，本研究并未给出口服抗凝药物治疗与氯吡格雷加阿司匹林疗效优劣的比较。本研究也并未说明氯吡格雷加阿司匹林是否较单用阿司匹林效果更好，这一问题会在 ACTIVEA 试验中得到解决。
Lancet 2006 ; 367 : 1903-12
（金 洋 译）
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文章来源：爱思唯尔
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