噻嗪类利尿药治疗高血压的地位会下降吗?

广东省人民医院广东省医学科学院广东省心血管病研究所 陈鲁原

    自1957年噻嗪类利尿药问世的50多年以来，以氢氯噻嗪（HCTZ）为主的噻嗪类利尿药一直是抗原发性高血压（高血压）药物的主力军之一；不论单用还是与其他抗高血压药物联用，都有明确的疗效，特别是对于老年人群和单纯收缩期高血压（ISH）患者，而且价格便宜。在1995年前完成的18个随机对照试验（RCTs）中，利尿药或β受体阻滞药都能减少脑卒中和心力衰竭的发生，但只有小剂量的利尿药能显著减少冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）事件的发生。在1995年到2003年间完成的29个随机对照试验中。血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）或者钙拮抗药（CCB）与以噻嗪类利尿药为基础联合β受体阻滞药的治疗方案比较，在减少整体发病率和病死率方面比较.差异无统计学意义。因此，欧美几个重要的高血压指南，都将噻嗪类利尿药列为初始治疗的一线药物：并可用作联合降压治疗方案的基础药。1997年发表的美国JNC-Ⅶ报告，建议在无并发症的高血压患者，如无禁忌证，应该以利尿药为首选药物。世界卫生组织和国际高血压联盟（WHO／ISH）同样推荐使用低剂量的利尿药，除非有强适应证使用其他药物。尽管如此，近年来噻嗪类利尿药的治疗地位仍在遭受质疑与冲击。

    1、新证据质疑利尿药的一线地位

    近年来，INSIGHT研究和ASCOT研究等均证实与传统降压药物相比，新型降压药物在降压幅度相近的情况下在某些方面可以更有效地改善高血压患者预后。INSIGHT研究发现，氢氯噻嗪加阿米洛利的复方制剂与硝苯地平控释片比较，虽然两组的由心血管死亡、心肌梗死、心力衰竭和卒中组成的主要终点事件发生率相似，但利尿药组合并糖尿病患者的二级终点事件发生率（如全因死亡、血管性死亡与非血管性死亡）显著高于钙拮抗药组。ASCOT研究结果表明，使用钙拮抗药氨氯地平必要时加培哚普利的降压方案，比β受体阻滞药阿替洛尔必要时加苄氟噻嗪降低心血管事件尤其冠心病终点更有益。

    在联合用药方面，噻嗪类利尿药的地位也面临质疑。多年以来，由血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂或血管紧张素转移酶抑制剂与氢氯噻嗪所组成的治疗方案为最常用的降压联合方案，然而晚近揭晓的ACCOMPLISH研究却发现，由贝那普利与氨氯地平所组成的联合治疗方案在改善预后方面均显著优于由贝那普利与氢氯噻嗪所组成的联合方案。

    利尿药对糖、脂代谢存在不良影响，而高血压患者常合并糖、脂代谢异常等多种危险因素。在标准给药剂量下，噻嗪类单药疗法平均降低血钾水平0.3～0.4 mmol／L，而这种低血钾在机体钾储量较低的人.包括大多数老年人尤其明显。此外，噻嗪类可使平均血糖水平额外增幅为3～5 mg／L（0.2～0.3 mmol／L）。2008年发表的一项汇集了6个试验总计30,842例高血压患者的荟萃分析结果表明，利尿药与非β受体阻滞药比较导致新发糖尿病的风险增加32%。利尿药与安慰剂对照这种相对风险也增加了22%，提示这种危险的增加是由于利尿药本身所致。正因如此，许多临床医生无法消除对利尿药使用的疑虑。

    美国哥伦比亚大学的Messerli等新近完成了一项荟萃分析，对氢氯噻嗪的传统地位提出了更大质疑。与其他降压药物相比，该研究显示中、小剂量氢氯噻嗪（12.5～25 mg／d）的降压作用很弱，且无任何证据表明其可以有效降低心脏事件与脑卒中的危险性，因此不适于继续做为一线降压药物。对此，国内有专家惊呼：噻嗪类利尿药即将沦为降压治疗领域的“明日黄花”。

    2、噻嗪类利尿药的降压机制

    噻嗪利尿药的作用是抑制钠和氯在肾远曲小管管腔细胞膜的联合转运，从而抑制了5%～8%滤过的钠和氯的重吸收，使血浆和细胞外液容量减少。同时使心排血量下降。随后体液和肾小管液通过调节机制快速恢复稳定的状态，使钠的吸收和排泄在3～9 d内得到平衡。因此，使用噻嗪类利尿药6～8周后血容量、心排血量可以恢复至服药前水平，但血管阻力持续下降。众所周知，细胞外容量的增加是血压升高的重要病理生理环节，因此，噻嗪类利尿药有效阻遏或减轻容量负荷的作用是目前其他降压药物不能替代的。

    噻嗪类利尿药长期降压作用可能因排钠而降低血管平滑肌内Na 的浓度，并可能通过Na⁺-Ca²⁺交换机制，使胞内Ca²⁺减少，从而降低血管平滑肌细胞表面受体对血管收缩物质的亲和力与反应性以及增强对舒张血管物质的敏感性。此外，噻嗪类药物化学结构与舒张血管的药物二氮嗪相似，可以直接舒张血管平滑肌。不仅如此，噻嗪类利尿药的降压机制可能还包括下调血管紧张素AT1受体、使血管平滑肌细胞钾通道部分开放。

    降压药物的联合治疗，是血压达标的必由之路。2009年日本高血压学会指南指出。血压达标通常需要2种或3种药物联合治疗，而这种联合方案应包括小剂量利尿药。噻嗪类利尿药与肾素血管紧张素系统（RAS）阻滞药联合，通过双重阻断肾素血管紧张素系统机制和容量机制，加强降压效果，有效改善血压控制达标率，尤其在老年人、肥胖性或合并糖尿病等盐敏感性高血压患者。这种联合还减少了利尿药长期使用带来的不良反应，能够为患者提供更多的保护作用，因此是一个双赢的联合治疗方案。

    3、噻嗪类利尿药不能一概而论

    噻嗪类利尿药主要包括氢氯噻嗪、氯噻酮、苄氟噻嗪和吲达帕胺。噻嗪类药物中的类效应概念，在缺乏比较性研究的情况下被传播：而且噻嗪类可以互换的概念，被大量含小剂量氢氯噻嗪的固定剂量复合制剂强化。在美国，这一争论主要集中在是选择氢氯噻嗪还是氯噻酮上。尽管也是噻嗪类利尿药，氯噻酮的化学结构以及同等剂量下的作用效果和药物持续时间要优于氢氯噻嗪。例如连续服药情况下，氯噻酮的半衰期和作用持续时间为40 h和24～48 h，分别长于氢氯噻嗪的8～15 h和16～24 h。同样服用25 mg的氯噻酮和氢氯噻嗪，收缩压降低的幅度分别为18 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和12 mmHg。

    吲达帕胺缓释片降低收缩压和舒张压的谷峰比值分别为89%和85%，氢氯噻嗪的谷峰比值仅为40%和31%。这表明吲达帕胺缓释片的降压疗效更长效平稳。平滑指数是1998年Parati等提出的一项反映药物平稳降压的新指标，平滑指数越高，血压波动性越小，降压越平稳。在国内的两项研究中，吲达帕胺缓释片的平滑指数显著高于氢氯噻嗪。

    虽然在过去30年里氢氯噻嗪被广泛使用，但Messerli查阅了近20项研究结果，比较氢氯噻嗪与其他一线抗高血压药物单药治疗的效果，最终得出结论：“氢氯噻嗪抗高血压的效果劣于血管紧张素转移酶抑制剂、钙拮抗药、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、以及β受体阻滞药。并且迄今为止，氢氯噻嗪并未取得任何改善预后的循证结果。”因此，他明确指出：“氢氯噻嗪不应再被用于高血压的初始治疗!”此外，对于ACCOMPLISH研究不利于血管紧张素转移酶抑制剂联合氢氯噻嗪结果的一种解释。就是该研究“选择了错误的利尿药”。然而不同噻嗪利尿药之间没有在大规模临床试验中进行过头对头的直接比较。今后也不大可能这样去做。由于目前氢氯噻嗪是绝大多数联合治疗中应用的利尿药，没有理由不使用，即使某些循证医学专家可能会选择氯噻酮或吲达帕胺而不是氢氯噻嗪。

    4、噻嗪类利尿药具有丰富的降低心、脑血管病硬终点事件的循证医学证据

    2008年美国心脏病学会（ACC）年会公布的HYVET是一项多国多中心随机双盲安慰剂对照研究，为80岁以上高龄患者应用利尿药治疗高血压提供了证据，是迄今为止观察高龄高血压患者降压治疗的里程碑式研究，随访中位数2.1年。研究证实，以吲达帕胺缓释片为基础治疗，必要时联合培哚普利，与安慰剂组相比，治疗组全因病死率显著降低21%（P=0.019），卒中发生率降低30%（P=0.055），致死性卒中降低39%（P=0.046），心力衰竭发生率显著降低64%（P<0.0001）。研究进行中独立的数据监测委员会发现，吲达帕胺缓释片对减少患者的全因死亡有明显益处，出于伦理学的考虑，HYVET研究被提前终止。该研究还发现，吲达帕胺缓释片除了使心血管系统获益外，还可降低痴呆风险。

    糖尿病患者的神经内分泌和容量因素的改变导致水钠潴留更严重，仅仅阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）无法有效控制血压，故更适于联合噻嗪类利尿药以排出水钠。循证医学证据表明，在糖尿病患者应用噻嗪类利尿药能够有效控制血压，改善预后。早期发表的SHEP研究就表明。应用氯噻酮能使糖尿病患者的心血管事件发生率显著减少。ADVANCE研究证实了在应用糖尿病标准治疗的基础上，吲达帕胺与培哚普利联合（两药组成名为白普乐的单片复方制剂）应用的益处：进一步显著降低糖尿病患者的全因病死率（降低14%，P=0.025）和心血管死亡（降低18%，P=0.027）。在降糖的同时，应用吲达帕胺与肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂的联合治疗方案进行强化降压治疗。糖尿病患者获益更多。

    脑卒中后慢性期降压治疗目的是预防脑卒中再发。PROGRESS研究显示培哚普利联合吲达帕胺组再卒中危险性降低28%。PATS研究结果显示，安慰剂组3年首发致死性及非致死性脑卒中的发生为12.3%，而吲达帕胺组为9.4%，相对风险显著降低29%（P=0.0009），证实吲达帕胺预防脑卒中再发具有很好的效果。因此，美国JNC 7指出：有脑卒中史患者的降压治疗是应用血管紧张素转移酶抑制药和噻嗪类利尿药的强适应证。

    全球最大的抗高血压药物研究——ALLHAT的结果表明，氨氯地平、赖诺普利或多沙唑嗪作为一线用药并不优于以氯噻酮为基础用药的方案，反而氯噻酮在脑卒中、心力衰竭这些心血管二级终点事件上比其他药物有更多的优势。在2009年11月闭幕的美国心脏协会（AHA）年会上，ALLHAT的主要研究者报告了该研究的10年随访结果。在原ALLHAT研究中，随着随访时间的延长，氨氯地平及氯噻酮的优势也随之消失。然而也有一些差异持续存在。比如氨氯地平与氯噻酮比较。相对心力衰竭的风险仍增加了12%。有观点认为，ALLHAT研究的10年随访结果进一步证实了高血压治疗的获益，主要来自降压本身这一结论的同时，彻底打破了各类型降压药物之间的鸿沟。

    尽管噻嗪类利尿药长期应用导致新发糖尿病的风险增加，但在多数高血压临床试验中的主要终点事件与对照组比较并无明显差异。因此，有观点认为降压治疗过程中新发的糖尿病与自发的糖尿病不能相提并论。最新出版的欧洲高血压指南修改意见也客观地反映了这一事实。人们不应忘记。噻嗪类利尿药降压带来的益处，要远胜于其所引起的不良代谢的影响。

    新发表的欧洲高血压指南修改意见指出：由于任何一类降压药物的作用都是有限的，保持一定数量药物的选择将增加血压控制的机会。每一类药物都有自己的适应证和禁忌证，故对一般高血压人群而言，宜避免一、二、三线药物选择之分。相信即将出版的美国JNC-8和中国高血压防治指南，会面对个体化的真实世界，但这并不意味着利尿药地位的降低！

    5、趋利避害。合理使用利尿药

    以氢氯噻嗪为代表的利尿药对血钾、尿酸和糖脂代谢的不利影响成为制约临床应用的最主要问题。如何趋利避害，合理使用利尿药，成为临床医生共同关注的问题。

    噻嗪类利尿药引起血糖升高的机制尚不清楚。据推测，一方面低血钾可使胰岛素分泌减少，另一方面由于继发性肾素一血管紧张素系统的激活产生胰岛素抵抗。在一项使用噻嗪类利尿药的59个临床试验（58,520例）系统分析研究中，发现血钾与血糖改变之间存在密切的负相关性（OR -0.54，95%CI -0.67～-0.36；P<0.01），提示避免低血钾可阻止噻嗪类利尿药导致的新发2型糖尿病。SHEP研究结果也强调了钾平衡的重要性，在该研究中，钾水平<3.5 mmol／L患者中的冠状动脉事件率下降程度小于钾水平较高患者。

    应对噻嗪类利尿药代谢不良反应的基本策略.目前认为有以下几个方面：①补充钾盐或联用保钾利尿药。血浆钾水平应在基线时、开始噻嗪类单药治疗前进行测定。如果基线水平<3.8 mmol／L，则可考虑使用保钾制剂。②使用低剂量噻嗪类利尿药。已知噻嗪类利尿药高剂量时的低血钾（<3.5 mmol／L）发生率约为20%，使用氢氯噻嗪或氯状动脉，同一支血管中近段可评价的比例及诊断价值显著高于远段。表明64-SCTCA对冠状动脉的评价和病变检测不仅受血管解剖部位的影响，还与血管的大小有关。64-SCTCA难以清晰显示左回旋支和右冠状动脉及血管远段的主要原因包括心脏搏动产生的伪影、中远段管腔直径较小及血管完全闭塞等。

    总之，本文结果表明，64-SCTCA对冠状动脉狭窄病变有较好的诊断价值，适合于冠心病的筛查。同时64-SCTCA对冠状动脉狭窄病变的评价受解剖部位和血管大小的影响。检测左主干和左前降支各节段病变的价值高于左回旋支和右冠状动脉，对冠状动脉近段病变的诊断价值高于远段。

    参考文献：（略）

    文章来源：《岭南心血管病杂志》2010年2月第16卷第1期