主要心脏事件高危或低危患者中药物洗脱支架的成本-效益：BASKET试验的18个月分析

    Cost-effectiveness of drug-eluting stents in patients at high or low risk of major cardiac events in the Basel Stent KostenEffektivitäts Trial (BASKET): an 18-month analysis

    背 景  本研究旨在确定药物洗脱支架在长期日常临床实践中是否物有所值。

    方 法  对BASKET试验进行了一项18个月的成本-效益分析，随机入选826例患者，按2:1的比例分为药物洗脱支架组（n=545）和裸金属支架组（n=281）。采用非参数bootstrap技术，确定药物洗脱支架与裸金属支架相比较的增加成本效益比（ICER），比较低危（自体血管≥3.0 mm的支架植入；n=558，68%）和高危患者（<3.0 mm的支架植入或血管桥支架植入；n=268，32%），并根据在所有样本和预先定义亚组中的费用变化和事件发生率作敏感性分析。利用EQ-5D调查表评价质量校正生命年（QALY）（有效患者为826例中的703例）。

    结 果  因为药物洗脱支架的费用较高，药物洗脱支架患者的总体成本较裸金属支架患者高[药物洗脱支架组每例患者11,808欧元（s=400），裸金属支架组每例患者10,450欧元（s=592），平均差异1358欧元（s=717），P<0.0001]。计算得出ICER为预防1例次主要不良心脏事件（MACE）花费64,732欧元，每获得1 QALY花费40,467欧元。支架费用、发生事件数及QALY对ICER的影响最显著，但需以不切实际的变化来获得可接受的成本-效益比。在低危患者中，利用药物洗脱支架预防1例次MACE时ICER≤10,000欧元的概率为0.016；相对而言，在高危患者中这种概率为0.874。

    结 论  纵使药物洗脱支架的价格大幅降低，在所有患者中应用此支架也并非物有所值。在需要小血管或血管桥植入支架的患者中，药物洗脱支架具有良好的成本-效益比，而在需要大的自体血管植入支架的患者中则并非如此。

    引 言
 
    药物洗脱支架是否物有所值尚不明了^[1-4] 。一些早期研究对有选择的患者行单支血管介入而随访中再次行血管成形术的发生率较高，因而受到批判^[2-4] 。相反，BASKET试验^[5]中植入支架数约为每例患者2枚并且仅进行临床随访，但因为其6个月的短期随访而受到置疑^[6] 。因此，在现实的临床患者中，评估合理的随访时间内药物洗脱支架的成本-效益的相关有效数据仍然缺乏，但非常必要^[7] 。除了费用之外，随访事件发生率、使用药物洗脱支架所避免的主要靶血管血运重建亦影响成本-效益^[6,8] 。因此，随访期的长度和血管造影结果所致事件对成本-效益有相当大的影响^[9] 。

    而且，仅使用药物洗脱支架的支架植入策略因为极晚期支架血栓形成而受到批判^[10-13] 。这种罕见事件影响了对增加成本-效益的评价以及相应的敏感性分析^[8] 。因此，作者依据预定方案，就BASKET试验进行了一项18个月的长期成本-效益分析，在非选择性患者中明确药物洗脱支架与裸金属支架相比较的长期的增加成本效益比（ICER），确定主要心脏事件低危与高危患者的ICER，并进行包括预先设定的亚组的详细敏感性分析，以更好地描述这些结果的范围。

    方 法

    1. 病例和步骤

    先前已对试验方法进行了描述^[5] ，包括患者的选择、临床结果指标以及成本评估。简言之，入选2003年5月至2004年5月间我院所有接受经­皮冠状动脉介入（PCI）和支架植入的患者，不考虑PCI的适应证。仅将血管直径≥4 mm（23例）、支架内再狭窄（49例）或不同意参与（90例）的患者排除。共纳入826例患者，按2：1比例随机分为药物洗脱支架组（西罗莫司洗脱Cypher支架或紫杉醇洗脱Taxus支架）和裸金属支架组，接受针对主要心脏事件（心脏性死亡、非致死性心肌梗死、因临床症状行靶血管血运重建）以及相关费用（包括支架费用、最初住院期间费用及随访费用）的18个月随访。遵循目前的指南，根据典型心肌酶谱连续检查结果、症状和心电图变化诊断心肌梗死^[14] 。对与最初治疗相同心外膜血管中的病变所施行的介入治疗，被定义为靶血管血运重建。由一个不知晓所用支架类型的独立委员会进行所有事件的判断。本研究得到伦理委员会认可，且获得患者的书面知情同意。

    于6个月和18个月时予自行EQ-5D问卷调查，以评价生活质量校正生命年（QALY）^[15] 。由于基线时处于急性期（特别是对于急性冠状动脉综合征患者）可不均衡地影响生活质量评价，故基线时对所有患者采用0.9的EQ-5D指数。考虑到使用裸金属支架和药物洗脱支架的患者之间非常均衡的基线特征，这种校正被认为是适当的。改变基线时的EQ-5D指数不会影响本研究的结果（数据未显示）。

    如前文所述^[5] ，依据2004年瑞士医学价目表TARMED，从第三方付费者的观点，根据介入操作、使用的支架和住院时间来确定费用。就每例患者进行精确的费用计算。尽管裸金属支架和药物洗脱支架的价格已经­降低，此分析仍使用与先前分析相同的支架价目（西罗莫司洗脱支架平均价格2275欧元，紫杉醇洗脱支架1935欧元，裸金属支架1260欧元）^[5] 。裸金属支架较药物洗脱支架价格下降幅度更大，导致两种支架间的价格差异增大。考虑到短期性，未对费用和获益进行折现分析。根据费用与临床事件的关系或药物洗脱支架与裸金属支架相比较的QALY，判定ICER^[16] 。

    为了研究主要心脏事件低危与高危患者的成本-效益，采用与在先前的结果分析中一样的定义，确定与支架类型具最强相互作用的两组患者^[17] 。小血管或血管桥植入支架者被认为是高危患者（n=268，32%），大的自体血管（≥3.0 mm）植入支架者被认为是低危患者（n=558，68%）。此外，还采用了具有额外高危特征的一些预先设定亚组，包括年龄＞65岁、有糖尿病表现、三支血管病变、长支架植入病变（界值为24 mm）以及药物洗脱支架的适应证外使用^[5] ；进行亚组分析并检测结果的敏感性。

    2. 统计学分析

    采用Fisher精确检验和独立样本t检验或独立样本Mann-Whitney U检验适当地进行两组间比较。用单样本Kolmogorov-Smirnov检验进行分布假设分析。采用非参数bootstrap法估计平均费用以及主要不良心脏事件（MACE）或QALY的差异以计算ICER，并评价两治疗组之间平均个体费用和效果的差异的样本联合分布形态^[18-19] 。利用从原始数据组中抽取的5000例bootstrap样本，得出成本-效益方面的结果。利用这些数据，计算与支付一定费用来预防1例次MACE以及获得1 QALY的意愿相比，药物洗脱支架符合成本-效益原­则的概率。支付10,000欧元预防1例次MACE^[20]以及花费40, 000欧元获得1 QALY^[21]的意愿，被认为是符合成本-效益。采用预期最大化（EM）算法以及结合随机变异且包括所有有关变量的线性回归方法（5次插补）进行多重插补，评价丢失数据对QALY的影响^[22] 。根据多重插补法评价QALY的标准误为0.05。按照试验设计，主要分析基于MACE，而次级分析基于QALY。统计学显著性的标准设定为α=0.05。

    对影响ICER的所有因素的逐渐变化进行敏感性分析；因素包括成本（支架费用，住院费用包括重症监护的费用，随访血管造影，介入费用）和效果（MACE差异和QALY的变化）。计算每例患者费用的逐渐变化，并对这些数值进行进一步分析。在所有的研究样本和各亚组中，采用非参数bootstrap法，计算所有因素对符合成本-效益原则的概率的影响和达到任意ICER阈值所需要的变化。

    采用SPSS 14.0版本进行分析。

    3. 研究基金赞助者的角色

    本研究发起者没有参与研究设计、数据收集、数据分析、数据解释或者书写论文报告。所有作者有权使用数据。HPB-LR、CK和MP对委托发表有最终权。

    结 果

    除药物洗脱支架组患者稍微更频繁地适应证外使用支架以外，药物洗脱支架组和裸金属支架组患者的基线特征相似（表1）。仅有约40%的患者有稳定性冠心病，复杂病变和多支血管病变较多见。总之，66%的患者（n=548）有适应证外的指征，与最近公布的记录资料相当^[24-25] 。

    826例患者中有813例（98%）完成了随访。10例患者仍健康存活，但不同意接受随访询问，而另有3例患者已出国并失访。检查这些患者在最后一次联系时的随访情况，此次分析中包括了这些患者。排除这些患者后得出的结果相同（数据未显示）。

    18个月时，药物洗脱支架组和裸金属支架组患者间的MACE或心脏性死亡和非致死性心肌梗死的发生率没有显著差异（图1）。然而，与裸金属支架组相比，药物洗脱支架组的非心肌梗死相关的靶血管血运重建发生率较低，降低幅度为35%（图1）。接受药物洗脱支架植入的患者中发生101例次MACE（西罗莫司洗脱支架组45例次，紫杉醇洗脱支架组56例次），裸金属支架治疗患者中有58例MACE。采用bootstrap技术分析，18个月内MACE的平均发生率在药物洗脱支架组为每例患者0.185（s=0.021），在裸金属支架组为0.206（s=0.026），相应的MACE平均差是每例患者0.021（s=0.033，P=0.50）。

    703例（85%）患者完成了6个月和18个月时的EQ-5D问卷调查。6个月后，药物洗脱支架组患者的生活质量高于裸金属支架组患者［M=0.99（IQR 0.87～1.00） vs 0.90（IQR 0.79～1.00），P=0.024］，但是在18个月后，组间差异无显著性［M=0.99（IQR 0.83～1.00） vs 0.89（IQR 0.79～1.00），P =0.12］。与裸金属支架组患者相比，药物洗脱支架组患者获得的QALY更多（图2）。采用bootstrap方法分析，药物洗脱支架组每例患者获得的QALY为1.32（s=0.02），而裸金属支架组为1.29（s=0.01）。非致死性心肌梗死患者获得的QALY并不低于无事件发生的患者［M=1.37（IQR 1.22～1.47） vs 1.41（IQR 1.31～1.47），P=0.076］；相反，与上述两类患者相比，因症状行靶血管血运重建的患者获得的QALY显著较低［M=1.33（IQR 1.19～1.39）；与无事件患者相比 P < 0.000 1，与非致死性心肌梗死患者相比 P＝0.032］。平均而言，对于QALY漏失数据进行多重插补，得出药物洗脱支架组与裸金属支架组间获得QALY的平均差为每例患者0.02（s=0.02）。

    由于83%的患者随访期间无事件发生，随访费用相当低。因而，总费用主要为初次住院治疗和支架的费用（图1）。与裸金属支架相比，药物洗脱支架较高的费用导致两组间总费用的显著差异（两种支架费用的差异 P < 0.000 1）。18个月后费用的中位值，在药物洗脱支架组为每例患者9810欧元（IQR 6020～14,418），在裸金属支架组为8200欧元（IQR 4270～12,720）（P < 0.0001）。以bootstrap方法分析，药物洗脱支架组每例患者的平均费用是11 808欧元（s=400），裸金属支架组每例患者的平均费用是10 450欧元（s=592），两组间总费用的平均差异是每例患者1358欧元（s=717）（P < 0.000 1）。

    根据平均事件数及总费用方面的差异，预防1例次MACE的ICER为64 732欧元（西罗莫司洗脱支架组与紫杉醇洗脱支架组相似，63,691欧元 vs 70,725欧元）。成本-效益平面图（图3）显示，所有药物洗脱支架策略与所有裸金属支架策略相比，前者效果较好且费用较高的可能性为71%，效果较好且费用较低为3%，效果较差且费用较高为26%。在随机阈值为10,000欧元时，使用药物洗脱支架而符合成本-效益原­则的可能性仅为0.114（图4）。

    药物洗脱支架组每获得1 QALY增加的费用为40,467欧元（西罗莫司洗脱支架组与紫杉醇洗脱支架组间无差异）。就QALY而言，成本-效益平面图（数据未显示）显示药物洗脱支架略优于裸金属支架；效果较好且费用较高的可能性为85%，效果较好且费用较低为5%，效果较差且费用较高为9%。在随机阈值为40,000欧元时，使用所有药物洗脱支架策略获得1 QALY符合成本-效益原­则的概率是0.495（图4）。然而，对QALY漏失数据的多重插补降低了成本-效益（EM算法：56,810欧元，符合成本-效益的概率为0.446；线性回归：68,703欧元，符合成本-效益的概率为0.377），与仅使用现存的数据分析相比，无任一插补法显示出药物洗脱支架具有较好的成本-效益（极差 51,278～153,551欧元）。

    在年龄≥65岁的患者、≥1节段病变接受治疗的患者、病变平均支架长度较长的患者以及适应证外使用的患者中，应用药物洗脱支架时预防1例次MACE的ICER约为10,000欧元（表2）。相反，在所有其他亚组中，药物洗脱支架显示为或效果较差且费用较高，或明显不符合成本-效益原则（表2）。关于QALY的获得，尽管阈值较高，为40,000欧元，可观察到相似结果（表2）。

    与预期的一样，ICER对支架费用（图5）和每例患者使用支架数敏感。药物洗脱支架的价格每降低1%将导致预防1例次MACE的ICER减少1879欧元，而使用支架数每减少1%可使ICER减少809欧元。因此，为了达到预防1例次MACE的ICER随机阈值为10,000欧元，将需要使药物洗脱支架的费用减少约29%，或者每例患者使用支架数从1.9减少至0.7。相反，住院治疗费用（费用每减少1%，ICER增加147欧元）和介入治疗费用（费用每减少1%，ICER增加31欧元）的变化不会显著影响ICER。药物洗脱支架的更好效果也将会改善ICER（图5）。因此，在目前的费用下，要达到10,000欧元的ICER，需要MACE的均数平均每例患者减少0.075——效果增加超过3倍。对每获得1 QALY的ICER的敏感性分析显示出相似的结果。药物洗脱支架的价格每降低1%将使获得1 QALY的ICER减少1320欧元，而使用支架数每减少1%将使ICER减少420欧元；住院费用和介入费用的影响可忽略不计。

    在低危患者中，药物洗脱支架组患者与裸金属支架组患者相比，18个月MACE发生率无显著差异［图1；bootstrap分析得到每例患者平均事件数为0.169 (s=0.022) vs 0.144（s=0.028），P=0.42］；但在高危患者中，药物洗脱支架组患者的MACE发生率显著高于裸金属支架组患者［图1；bootstrap分析得到0.218 (s=0.043) vs 0.358（s=0.059），P=0.002］。同样，在针对QALY的分析中，低危患者中两种类型支架组间无显著差异，但在高危患者中药物洗脱支架组患者较裸金属支架组患者获得更多的QALY（P=0.004；图2）。采用bootstrap技术分析，低危患者中，药物洗脱支架组和裸金属支架组平均每例患者可获得1.32 QALY（s=0.02）；在高危患者中，药物洗脱支架组每例患者获得1.31 QALY（s=0.02），裸金属支架组为1.21 QALY（s=0.04）。

    在低危和高危患者中，初次支架费用在药物洗脱支架组显著高于裸金属支架组（低危和高危患者中均为P < 0.0001，图1）。然而，在高危患者中药物洗脱支架组的平均随访费用显著低于裸金属支架组（每例患者：2062欧元 vs 3747欧元，P=0.028），在低危患者中二者无显著差异（每例患者：2210欧元 vs 1369欧元，P=0.46）。

    低危与高危患者之间ICER存在相当大差异（表2）。低危患者中，几乎75%的样本在成本-效益平面图的效果较差且费用较高区域（图3）；而且在预防1例次MACE的ICER阈值为10 000欧元时，药物洗脱支架符合成本-效益原­则的概率仅为0.016（图4）。相反，在高危患者中，71%落入效果较好且费用较低的区域（图3）；且药物洗脱支架符合成本-效益原则的概率为0.874（图4）。针对QALY，可观察到相似的趋势：在低危患者中，41%的样本在效果较差且费用较高区域，符合成本-效益原则的概率低（获得1 QALY的ICER随机阈值在40 000欧元时概率为0.111）；而在高危患者中， 76%的样本在效果较好且费用较低区域，药物洗脱支架符合成本-效益原则的概率非常高（0.975，图4）。

    敏感性分析显示，在这两个亚组中，与减少每例患者支架应用一样，住院费用和随访费用的变化对ICER少有影响（数据未显示）。有趣的是，药物洗脱支架价格降低和事件发生率的变化也几乎对ICER无影响（图5）。因此，在低危患者中，即使药物洗脱支架价格大幅降低也不会使其符合成本-效益原­则，在高危患者中，即使两组支架费用差异增大，药物洗脱支架仍然符合成本-效益原则。针对QALY分析的结果与之相似（数据未显示）。

    不论针对MACE还是QALY进行分析，未发现任何大自体血管植入支架的患者亚组（即低危患者）具有可接受的ICER（表2），表明了本结果的稳定性。在高危患者中，除了年龄＜65岁患者亚组外，在其他所有亚组中，药物洗脱支架的应用均符合成本-效益原­则，或者甚至节省费用（表2）；在年龄＜65岁患者亚组中，药物洗脱支架应用符合成本-效益原则（即ICER≤10 000欧元）的概率仅为0.191。这些结果很稳定，在敏感性分析中，药物洗脱支架与裸金属支架组间费用和事件的不同变化少有影响（数据未显示）。就QALY而言，可以观察到相似的结果，但两不同年龄组间的差异较小（数据未显示）。

    讨 论

    我们的数据基于对一项随机对照试验的全面成本-效益分析，该试验在非选择性实际临床患者中进行，采用了最新的支架技术并进行了长期随访。分析结果表明，与其他公认的医学操作比较，如果应用于所有的患者，药物洗脱支架不符合成本-效益原­则^[26] 。然而，在包括1/3研究样本的高危患者（小管径血管或血管桥支架植入）亚组中，药物洗脱支架确实符合成本-效益原­则或者甚至节省费用。相反，在低危患者（大的自体血管支架植入）甚至是有部分高危特征的患者中，似乎药物洗脱支架几乎不可能符合成本-效益原­则。因此，有目标性的支架应用将成为当今的最佳策略。即使晚期支架血栓形成的问题借助新一代药物洗脱支架得以解决，仅药物洗脱支架价格降低不太可能使支架在所有患者中符合成本-效益原­则。

    与其他研究中一样^[1,4] ，裸金属支架组和药物洗脱支架组患者之间的总费用差异主要是由于药物洗脱支架较高的费用所致。因此，ICER对药物洗脱支架的价格降低非常敏感，但是要符合成本-效益原­则这些支架必须极大幅度降低价格。事实上，两种类型支架间的费用差异在增加；当在BASKET试验中植入支架时，裸金属支架的降价幅度大于药物洗脱支架，至少在欧洲是如此，使得ICER更不利于药物洗脱支架的应用。尽管紫杉醇支架价格稍低，但我们发现在西罗莫司洗脱支架和紫杉醇支架之间ICER无显著性差异。与西罗莫司洗脱支架比较，紫杉醇支架的较低价格被无统计学意义的较高事件发生率抵消，但是此研究既无意向也无效力来评价这些差异。

    ICER对事件发生率的变化也非常敏感^[9] ，这一点在本研究样本中也是事实。但是，要获得可接受的成本-效益水平，仍需要药物洗脱支架组MACE发生率有较本研究中观察到的更大幅度降低。甚至联合药物洗脱支架价格的降低，亦不太可能实现在非选择性患者中符合成本-效益原­则，这些结论与早期理论性意见^[20]以及近期基于注册资料的分析^[1]一致。

    药物洗脱支架植入后晚期支架血栓形成的持续增加^[10-13] (至少到术后3年^[27])，将消减药物洗脱支架的短期益处。与符合成本-效益原则的早期预期比较，这种情况将更进一步降低药物洗脱支架的长期成本-效益水平^[9] 。因此，在全体研究人群中，针对MACE的ICER在18个月时较6个月时结果更差，尽管在针对QALY的ICER方面并非如此^[5] 。实际上，虽然仍有关于成本-效益的单一界限的争论，但全体研究人群中针对QALY的ICER处于一个被认为符合成本-效益的范围内^[21] 。然而，由于在6个月和18个月时进行生活质量评价，而并非在生活质量最低的主要事件发生时间点，QALY的评估是有局限性的，这可能解释为何QALY受到因症状行靶血管血运重建（主要因顽固性心绞痛，而不是非致死性心肌梗死）的影响。因此，依据EQ-5D的QALY评估似乎过高评价了再狭窄­的影响，且因缺少的数据产生某些过高的评价，如同本研究中多重插补法分析所示。因此，药物洗脱支架的非选择性使用几乎无法符合成本-效益原则；特别是自近期FDA的建议^[28]指出药物洗脱支架植入患者需氯吡格雷延长治疗以来，将进一步增加费用并对药物洗脱支架的ICER造成负面影响。

    然而，这些发现并不意味着药物洗脱支架毫无成本-效益可言。我们的数据表明药物洗脱支架在高危患者中确实符合成本-效益原­则，即使药物洗脱支架的费用更高仍符合成本-效益原­则。进一步的分析强调了这些结果的稳定性，特别是在较大自体血管植入支架的低危患者中，无论是敏感性分析中设定假设还是进一步细分亚组，药物洗脱支架符合成本-效益原­则的可能性非常低。

    为何与先前的研究比较，上述结果较不利于药物洗脱支架的应用？先前的试验中每例患者使用的支架较少^[3-4] ，因此减少了药物洗脱支架组和裸金属支架组之间的费用差异。而且，事件发生率较高是由于部分患者因再次冠状动脉造影而行靶血管血运重建，并非如本研究中仅仅因为症状。这两项因素与ICER具高度相关性。最近一项关于药物洗脱支架成本-效益分析的系统性综述^[29]提示，对裸金属支架和药物洗脱支架应用同样的支架平台时，早期的研究有倾向应用药物洗脱支架的偏倚。尽管应用相同的支架平台对于评价支架上药物涂层的效果十分必要，但其不再代表最新的支架技术。相反，本结果是基于2003年第1例患者入选时可利用的支架技术。

    Lancet 2007; 370: 1552–59

    （孙凯 韩瑞娟 译）

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    文章来源：爱思唯尔