临床调脂治疗疑惑之我见

阜外心血管病医院心内科  陆宗良

    循证医学研究在调脂治疗方面获得了众多证据。但近年来也出现一些矛盾性的研究结果，在调脂治疗中引发不少疑惑。笔者就其中最受关注的疑惑重申个人看法，与同行共同考究。建议在新的理论与实践未被充分证实前，不能随意放弃原有的认识，但可以根据新出现的问题，不断思索和研究，获得更新认识。

    疑惑一

    降脂达标的“标”和LDL-C降低的“度”

    调脂治疗防治冠心病的首要目标是降低LDL-C，指南也提出，应用他汀类药物应使LDL-C水平下降30%~40%。但LDL-C降幅的大小是否绝对反映调脂治疗获益的大小？当前对降脂要达标，LDL-C降幅应达到30%~40%，这种提法仅是现阶段的一种相对合理的要求，它绝对不是科学的真理。由此，当LDL-C降到接近“达标”值时，可作个体化处理，一般不必再增加他汀剂量，应在安全的前提下争取更好的疗效。

    国内外的调脂治疗指南都强调“降脂要达标”或低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）要降30%~40%。然而在冠心病二级预防3个里程碑式的研究中，北欧辛伐他汀生存研究（4S）和普伐他汀对冠心病的长期干预研究（LIPID）都未达标，胆固醇和冠心病复发事件试验（CARE）实现了达标，LDL-C水平降到2.5 mmol/L；但在降低临床事件发生的效果方面，4S和LIPID都优于CARE，尤其是总病死率的降低，4S和LIPID分别降低了20%和30%，而CARE仅降低9%。在我国进行的中国冠心病二级预防研究（CCSPS）中，LDL-C降到了2.7 mmol/L，也未达标，但降低临床事件的发生率也优于CARE，尤其是总病死率下降了33.3%。另外，如上所述，ENHANCE研究和Torcetrapib对升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）的研究，都提示LDL-C明显下降，但降低临床事件的发生率并未获益。

    调脂治疗防治冠心病的首要目标是降低LDL-C水平，指南也提出，使用他汀类药物应使LDL-C水平降30%~40%。但LDL-C水平降低幅度的大小是否绝对反映调脂治疗获益的大小？一般认为， LDL-C水平降幅越大，疗效越好，但这不是绝对的。诸如，早期的冠心病二级预防试验证明，若使冠心病患者的血清总胆固醇（TC）水平下降10%，患者即可获益。在调脂治疗与冠心病一级预防试验中，日本成人高胆固醇处理一级预防研究（MEGA），他汀类药物治疗组总胆固醇降低11.5%、LDL-C降低 18.0%、甘油三酯降低8.1%， HDL-C升高5.8%，他汀组比对照组冠心病事件减少33%，总心血管事件减少26%。同样都是冠心病二级预防，CCSPS研究中LDL-C降低20.2%， LIPID中LDL-C降低25％，CARE LDL-C降低28.0%，但CCSPS和LIPID降低临床事件的效果都优于CARE（表1）。 

    表1  二级预防调脂疗效比较

    LDL-C水平降低幅度或达标比例只是一个中间指标，临床事件才是循证医学研究求证的最终指标，而临床事件的降低除受制于LDL-C水平的降低外，还受到LDL-C以外的其他诸多因素的影响。当某种治疗除能降低LDL-C水平外，还有LDL-C以外的其他因素能有降低临床事件的功效时（如血脂康中含有多种有益成分能带来除降低LDL-C水平以外众多的益处时），这时，对临床事件的效果，就不能单用LDL-C水平降低的幅度来评价。

    调脂治疗临床研究越来越广泛和深入，认识仍在不断深化，对调脂药的评价应该是考虑它是否能使患者最终获益，即降低临床事件发生的效果。不能仅仅依靠降低LDL-C水平的幅度来评价疗效。毕竟降低LDL-C水平仅是众多重要的有益因素中的一种。
           
另外，日本人血脂干预一级预防研究，对47 294名日本人服辛伐他汀5~10 mg/d， 6年的结果表明，TC水平和LDL-C水平与死亡率呈J型关系，当TC＜4.66 mmol/L或≥6.73 mmol/L，LDL-C＜2.07 mmol/L或≥5.18 mmol/L，受试者死亡风险增加。如前所述，ENHANCE研究，联合用药组LDL-C水平降幅为58%，单药组为41%，前者比后者大17%，但联合用药组并未见有改善动脉粥样硬化的益处，临床事件也未见改善。以上这些都说明降LDL-C水平的幅度大是否一定会受益多，LDL-C水平是否降得越低越好或更低一些为好，这些提法是否科学，还要进一步研究。LDL-C属于LDL胆固醇，但LDL本身是复杂的，从LDL本身的颗粒大小，分为大、中、小三种，小的被称为小而密的LDL（sLDL），它与动脉粥样硬化形成的关系更为密切。另外还有氧化的LDL，糖化的LDL对动脉粥样硬化的发生发展的关系也很大，这些不同的LDL中都含有胆固醇，现在所测量的是血中各种LDL中的总胆固醇，尚不知其来自哪种LDL。如果某种药或某种其他干预措施降的都是小颗粒LDL中的胆固醇，或降的都是氧化（或糖化）的LDL中的胆固醇，那可能对降低临床终点事件有益；如果降的都是大颗粒LDL中的胆固醇，那可能对降低临床终点事件就无多大益处。另外，某种（药物或非药物）措施，通过什么方式及过程完成降LDL-C作用？其间，是否激动了能影响终点事件的某类活性因子？这些都应进行深入研究。

    疑惑二

    HDL-C质量和数量的“高”

    HDL-C问题，不仅是表面看血中HDL-C水平高低的问题。流行病学调查显示的HDL-C低则冠心病发病率高是事实，但流行病学调查的HDL-C低也可能是一种病理状态的表现。当前，临床上升高HDL-C是否一定有益，尚未科学证实。

    大量数据表明，血清HDL-C水平与冠心病发病呈负相关， HDL-C每增加0.4 mmol/L，则冠心病危险降低2%~3%。若HDL-C＞1.55 mmol/L被认为是免患冠心病的保护因素。当HDL-C＜1.04 mmol/L的人群与HDL-C≥1.55 mmol/L的人群相比，前者缺血性心血管病危险增加50%，并且有统计学意义。但是，如前所述，Torcetrapib抑制CETP升高HDL-C的三个研究 （表2），都说明Torcetrapib虽能明显升高HDL-C水平，但未见能阻止及逆转动脉粥样硬化的进程的。研究提示，Torcetrapib升高了HDL-C 为72.1%，同时降低了LDL-C为24.9%，心血管事件风险反而上升25%；全因死亡上升58%。

    表2  Torcetrapib的三项临床研究结果

    以上事实说明，HDL-C问题，不仅是表面看来血中HDL-C水平高低问题。流行病学调查HDL-C水平低，冠心病发病率高是事实，但流行病学调查的HDL-C水平低，可能是一种病理状态的表现，它可能是TG水平增高，超重或肥胖等代谢综合征的一部分。仅设法升高HDL-C水平，其他许多与之有关的因素未同时改善则不可能改善临床预后，如VA-HIT研究，它的获益可能是在升高HDL-C水平的同时，明显的降低了TG水平。另外，HDL在体内运行时，是以多种亚型如HDL1、 HDL2、HDL3的形式存在的，它们起着各自不同的生理或病理作用。研究中所测定的是总HDL中所含的HDL-C。若药物或某种其他干预措施，作用于对临床事件起改善的“HDL”，使这种“HDL-C”水平升高，这就有益；若使起相反作用的HDL增高，则这时HDL-C水平升高，也可能反而有害。

    另外，通过什么方式及过程完成其升高HDL-C的？其间是否激动了能影响终点事件的某类生物活性因子？除对HDL起作用外，还要看它对其他有关生物活性因素是否起好作用。

    对策

    临床实践中的“知”与“行”

    如果没有胆固醇，也就没有动脉粥样硬化，也就没有冠心病。胆固醇代谢异常是动脉粥样硬化的始动因素，调脂治疗改善血脂有益是肯定的。现在的问题是如何更有效的调脂。

    临床实践是极为严肃的，因为调脂治疗同样应谨慎，个人对当前临床实践提几点建议。

    1.遵循指南（循征医学基础上的专家共识），胆固醇代谢异常是动脉粥样硬化的始动因素，坚持以降“胆固醇” 为核心不动摇。防治冠心病首要的目标仍然是降低LDL-C，首选药仍然是他汀。

    2.对于LDL-C太高的患者，仍可选他汀类药物与依折麦布等联合治疗。

    3.降脂达标及LDL-C应降30%~40%，这种提法，有利于临床医生诊治血脂异常时的操作，使有据可依。但这是相对的，不是绝对的，当接近“达标”时，可个体化处理，一般不要再增加他汀类药物剂量。调脂治疗应注意安全，应在安全的基础上去争取更好的疗效。降LDL-C更低一点为好或越低越好，尚待更进一步证实。

    4.HDL-C水平高，冠心病患病率低，仅是流行病学调查的结果。升高HDL-C水平减少临床事件的证据尚不充分。既往升高HDL-C水平可使临床事件减少的研究中，都是在升高HDL-C水平的同时伴随明显的降低TG水平（如VA-HIT），其实还可能同时伴有代谢综合征的其他有关因子的改善。

    5.已有冠心病、腹主动脉、颈动脉、肾动脉或其他周围动脉粥样硬化，尤其伴有糖尿病或高血压病者，LDL-C基线水平“正常”或已“达标”，也可适当应用他汀类药物。

    6.调脂新药需尽量完成以临床事件为终点的循证医学验证。

    文章来源：爱思唯尔