高密度脂蛋白在心血管代谢风险中的研究

上海同济大学附属同济医院 屈雪莹 综述  车琳 审校

    近年来血脂紊乱、高血压、胰岛素抵抗、糖尿病和肥胖（尤其是向心性肥胖）等心血管危险因素日益增多，而这些危险因素与机体的代谢紊乱密不可分，美国心脏协会和美国糖尿病协会将心血管风险（cardiovascular risk）改称为心血管代谢风险（cardiometabolic risk，cMR）^[1-3] 。心血管代谢风险患者血脂紊乱的常见表现有：高三酰甘油（TG）、低高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、高低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和小而致密的LDL颗粒数量增加，其中每一项因素均可增加动脉粥样硬化（AS）的风险^[3] 。在以往的研究中表明高LDL-C是致AS的重要原因，但是最有效地降低LDL-C也只能减少三分之一的心血管事件发生，大量的流行病学资料和循证医学证据表明：血清HDL-C水平与心血管事件发生率呈明显的负相关^[4-7] 。本文对HDL-C在心血管代谢风险中的研究进行综述。

    1、HDL-C抑制AS的作用机制

    1.1 促进胆固醇的逆向转运

    HDL-C可将胆固醇从周围组织（包括动脉粥样斑块）转运到肝脏代谢进行再循环或以胆汁酸形式排出体外，这一过程称为胆固醇逆向转运（reverse cholesterol transport，RCT）。胆固醇及磷脂可通过被动转运从细胞膜的表面流出，在卵磷脂胆固醇酰基转移酶（LCAT）的介导下，将圆盘状HDL-C中的胆固醇酯化，形成球形HDL-C（即成熟的HDL-C）；在胆固醇酯转移蛋白（cholesterol ester transfer protein，CETP）介导下，HDL中的胆固醇酯（CE）与LDL和极低密度脂蛋白（VLDL）的TG 相互交换；通过LDL-C受体（LDL-R）或B族I型清道夫受体（SR-BI）途径，分别将VLDL，LDL或HDL-C组分中的CE摄入肝脏。HDL可将胆固醇送到肝脏分解，抑制细胞摄人LDL和抑制平滑肌细胞的增生。RCT过程可减少胆固醇在外周组织和血管的沉积，使胆固醇得以清除。

    1.2 抑制I DL-C的氧化

    氧化修饰的LDL-C（ox-LDL）是AS形成的一个重要因素。Ox-LDL易被巨噬细胞上的A族清道夫受体（SR-A）或CD36摄入，导致CE聚集和泡沫细胞形成。载脂蛋白A1（apoA1）是HDL-C蛋白质部分的主要成分，apoA1及合成的apoA1类似物具有与胆固醇和磷脂结合的能力，可以防止LDL-C被氧化，因而降低了LDL-C致AS的程度。研究发现，静脉内注射HDL-C可预防AS的发生且不同程度地促进粥样硬化斑块的吸收^[8] 。Nissen等^[9]的研究表明每周注射一次人工合成HDDC剂的冠心病患者，5周后其动脉粥样斑块体积平均缩小4.3%。

    1.3 抑制黏附因子的表达

    在AS过程中，ox-LDL可使内皮细胞对黏附因子的表达增加，使炎症细胞的浸润增加，而HDL-C通过抑制LDL-C的氧化，使这些黏附因子得以表达，减轻炎症反应。HDL-C的抗炎作用还表现在抑制逆转录因子即核因子-κB（NF-κB）的激活，减少肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素-1β（IL-1β）等炎症细胞因子的释放，减少内皮细胞对黏附因子的表达，减轻炎症细胞的浸润，并抑制补体的激活及通过AS病变部位细胞中RCT引起巨噬细胞坏死、凋亡等途径发挥抗炎作用。

    1.4 改善血管内皮功能

    保护血管内皮结构和功能的完整性对于血管内环境稳定很重要，其功能受损或减退是AS的始动因素，维持和恢复正常血管内皮功能对防止AS有重要意义。LDL-C在氧化过程中，释放出有细胞毒性的溶血卵磷脂，HDL-C接受这些溶血卵磷脂，从而避免细胞受损；HDL-C能够诱导前列腺素I2（PGI2）合成的关键酶-环氧合酶2（COX-2）的表达，增加一氧化氮（NO）、PGI 的合成，同时抑制血栓素A2（TXA2）和血小板激活因子（PAF）的合成来抑制血小板凝聚，达到抗血栓、促纤溶的作用；OX-LDL可使内皮细胞变性、坏死、脱落，破坏内皮的完整性，使血中单核细胞和LDL-C等成分更易进入内皮下层，HDL-C通过有效防止LDL-C氧化的作用而达到降低其引发的内皮功能障碍，抑制内皮细胞凋亡。HDL-C中的apoA1能够对抗TNF-α引发的内皮细胞凋亡，并通过结合C9补体因子，抑制补体引发的细胞溶解。

    2、HDL-C与心血管事件相关性的循证医学证据

    血浆HDL-C水平与心血管事件发生率呈负相关^[4] 。在退伍军人事务HDL-C 干预试验（VAHIT）中，经纤维酸类药物治疗后的治疗组HDL-C的血浆水平升高6%，主要心血管事件（非致死性心肌梗死、死亡）发生率降低22%。赫尔辛基心脏研究（HHS）表明血浆HDDC升高8%可使心血管事件的发生率降低24%^[5] 。在高密度脂蛋白（HDL）AS治疗研究（HATS）中，联合应用他汀类药物与烟酸类药物后，升高HDUC的同时，心血管事件的发生率从32%下降至3%（P<0.05） ；在家族性高脂血症治疗研究（FATS）中，同样联合应用他汀类药物与烟酸类药物，升高HDL-C的同时，心血管事件的发生率从19%下降到4%（P<0.05） ^[4] ；而在明斯特心血管病前瞻性研究（PROCAM）中发现当HDL-C<350 mg／L时，6年内心血管事件的发生率增高^[7] 。

    3、HDL-C的功能与其结构完整性的关系

    临床实践中发现某些患者的HDL-C水平较低但心血管事件发生率却不高。某些遗传性疾病，例如LCAT缺陷和家族性a一脂蛋白缺乏症（Tangier病）等都是以HDL-C水平低下为特征，LCAT缺陷患者HDL-C水平通常低于0.39 mmol／L，而Tangier病患者HDL-C水平可以低至检测限以下，但这些患者心血管事件的发生率并不高。

    HDL-C高血浆水平并没有理想地抑制AS的进展。托塞匹布（torcetrapib）是CETP抑制剂，能够抑制CE在HDL-C与其他脂蛋白之间的相互交换，特异性地升高HDL-C水平，其作用呈剂量依赖性。一些研究中却发现托塞匹布使HDL-C水平较治疗前升高了50%，但未能显著逆转冠状动脉或颈动脉粥样硬化的进展，表明显著升高血浆HDL-C水平并无心血管保护作用，因此托塞匹布的研究者Daniel Rader博士在2007年ACC会议上着重指出应更多关注HDL-C的功能，而不是单纯的HDL-C血浆水平^[10-12] 。

    ApoA1是HDL蛋白质部分的主要成分，约占HDL中蛋白质总量的65%～70%，它既是重要的结构蛋白又是重要的功能蛋白，而且也是某些受体的配基和生理活动（例如酶促反应、细胞分泌脂蛋白）的重要参与者，在HDL的成熟代谢和RCT过程中起着重要作用。ApoA1是LCAT的主要激活剂，LACT只有在被apoA1激活后，才能使胆固醇酯化，从而进一步转变为成熟的HDL。此外，apoA1能与肝细胞膜表面的SR-BI结合，介导HDL中的CE被肝细胞摄取、转化、排泄。因此，apoA1是维持HDL-C的结构完整必不可少的部分。

    结构受损的HDL-C，其apoA1含量明显减少，影响了HDL-C的胆固醇逆转运及抗炎、抗氧化作用，另外受损的HDL-C会促进MCP-1和黏附分子的生成。Duffy等11列的研究表明apoA1缺乏的小鼠即使HDL正常，也易发生AS，而通过转基因使apoA1过度表达或通过静脉注射apoA1可显著延缓甚至逆转AS。研究显示，人体在正常情况下HDL-C发挥正常功能，但在外科手术、流感等应激状态或慢性系统性炎症如冠心病、糖尿病及自身免疫性疾病等情况下，HDL-C颗粒结构会发生改变，HDL-C上的apoA1含量减少，HDL-C功能受损，导致HDL-C内的抗氧化酶含量减少，形成氧化性磷脂等，最终导致HDL-C失去抑制AS的功能。

    4、调控HDL-C的方法

    主要包括改善生活方式，调脂药物和调控apoA1。

    4.1 改善生活方式

    改善生活方式是迄今为止最安全、最有效升高HDL-C的方法，因不会影响HDL-C结构的完整性，主要包括减轻体重、增加体力活动和戒烟等。肥胖与超重者应控制饮食和增加运动，体重每减轻3 kg，HDL-C可升高0.025 mmol／L，运动和减轻体重对于改善胰岛素抵抗及升高HDL-C 简便有效^[14] 。对于缺乏运动的人，规律有氧运动2个月后HDL-C水平即可升高5%^[15] 。专家建议，每周应进行5次有氧运动，每次约30 min，有助于改善HDL-C水平^[16] 。由于吸烟可以通过增加氧化应激的方式使HDL-C颗粒功能异常，所以戒烟不但有助于提高HDL-C水平，还可改善HDL-C的功能。近年来Maeda等^[17]的研究显示，戒烟者在HDL-C、TG或总胆固醇（TC）水平不变的情况下，可使HDL-C浓度升高4 mg／dl。

    4.2 调脂药物

    已上市的调脂药物他汀类、烟酸和贝特类药物可分别使HDL-C水平升高5%～10%、20%～30%和10%～30%。

    4.2.1 他汀类药物 近年很多研究指出，辛伐他汀可有效升高HDL-C水平，降低心脏代谢风险。辛伐他汀是他汀类的代表，主要成分为甲基羟戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，通过抑制TC合成的限速酶HMG-CoA还原酶，从而阻止胆固醇在细胞内合成，降低TC水平，同时降低TG，升高HDL-C，减少心血管事件的发生率和死亡率。研究发现服用辛伐他汀的患者HDL-C水平较治疗前明显升高^[18,19] 。

    4.2.2 烟酸受体途径 在烟酸作用下肝细胞摄取HDL-C及apoA1的能力下降，apoA1的分解速率减慢，这可能是烟酸升高HDL-C的原因。

    4.2.3 过氧化物酶体增殖剂激活受体（peroxisome proliferators activated receptor，PPAR）途径PPAR激活可诱导apoA1和apoA2表达，提高HDL-C水平，促进RCT。贝特类药物是一种PPAR激动剂，其作用靶点是细胞核内PPAR-α。此类药物通过与该受体结合，引起过氧化物酶增殖反应，使目标基因的翻译速率发生改变，使与脂质代谢有关酶的合成量发生改变。该药可引起apoA1和HDL合成增加，促进RCT，并具有抑制炎症反应的作用^[20] 。

    4.3 调控apoA1

    4.3.1 ApoA1 Milano  ApoA1 Milano是一种罕见的apoA1突变体（173号氨基酸由半胱氨酸代替了精氨酸）。这种突变体的携带者血浆HDL-C水平很低，但很少发生心血管疾病。Forrester等^[17]的研究将apoA1 Milano（45 mg／kg）用于57例急性冠脉综合征患者，每周1次静脉注射apoA1 Milano与磷脂的复合物（ETC-216），5周后冠脉内超声显示粥样斑块的体积显著缩小，其观察到的斑块体积缩小程度甚至超过REVERSAL研究中强化降脂组的10倍。在接受apoA1 Milano-磷脂复合物注射的受试者中，其血浆apoA1水平升高与apoA1 Milano磷脂复合物的剂量明显相关，但其HDL-C水平没有显著变化，提示它们主要是通过促进apoA1 Milano介导的胆固醇逆转运起作用，抑制CETP活性，抑制AS病变。

    4.3.2 ApoA1模拟肽D-4F D-4F是一种apoA1模拟肽，是用右旋氨基酸替代L-4F（含4个苯丙氨酸的模拟肽）中的左旋氨基酸后的产物，其作用与apoA1相似，可以改变HDL-C的亚类比例而起作用。由于D-4F在亲水面缺少一个苯丙氨酸，且构成D-4F的均为D型氨基酸，故不被消化道肽酶识别，因而可以口服起效^[21] 。D-4F具有促进胆固醇逆向转运、减少炎症细胞浸润、抑制AS等作用。研究表明D-4F对新形成的AS病变更有效^[22] 。

    4.3.3 基因调控 在Forrester等^[23]的研究中改变高胆固醇鼠合成apoA1的基因可使动物血浆apoA1和HDL-C浓度增加50%～70%，并使AS病变范围减少70%。

    总之，HDL-C水平和心血管事件的危险性呈负相关，但单纯提高HDL-C的血浆水平不能达到理想的保护心血管的作用。HDL-C的结构完整性比HDL-C血浆水平更重要。目前最有效的方法主要还是生活方式的改善，期待着更安全、更有效的提高HDL-C功能、最大程度抑制AS的治疗方法出现。

    参考文献：（略）

    文章来源：《国际心血管病杂志》2010年3月第37卷第2期