心率作为冠心病与左室收缩障碍患者的预后危险因素（BEAUTIFUL）：一项随机、对照试验的一个亚组分析

Heart rate as a prognostic risk factor in patients with coronary artery disease and left-ventricular systolic dysfunction (BEAUTIFUL): a subgroup analysis of a randomised controlled trial

    背 景  BEAUTIFUL研究对降心率药物伊伐布雷定的发病率与病死率收益进行了评估。BEAUTIFUL试验中的安慰剂组是由稳定型冠心病与左室收缩功能障碍的大型患者队列组成。我们对该安慰剂组进行了亚组分析，旨在检验这样一种假设，即基线静息心率升高是心血管疾病发病与死亡的标志。

    方 法     采用Cox比例风险模型，对心率≥70次/min患者（2693例）以及< 70次/min患者（2745例）进行对比，分析基线静息心率与心血管结局之间的关系。将心率作为一个连续变量，并采用更为精细的心率分类进行其他分析。

    结 果  在对基线特征进行校正后，心率≥70次/min 患者的心血管疾病死亡（34%，P = 0.0041）、心力衰竭入院（53%，P = 0.0001）、心肌梗死入院（46%，P = 0.0066）及冠状动脉血运重建（38%，P = 0.037）风险升高。心率每升高5次/min，患者的心血管疾病死亡（8%，P = 0.0005）、心力衰竭入院（16%，P < 0.0001）、心肌梗死入院（7%，P = 0.052）及冠状动脉血运重建（8%，P = 0.034）风险亦升高。对心率精细分组的分析表明，心率 > 70次/min患者的病死率与心力衰竭发生率持续升高，但这种相关性在冠状动脉结局方面并不显著。对于心力衰竭结局而言，静息心率对早期事件的预测价值较晚期事件的预测价值更强。

    结 论  在冠心病和左室收缩功能障碍的患者中，心率升高（≥70次/min）意味着心血管疾病结局风险升高，同时对心力衰竭相关性结局与冠状动脉事件相关性结局有着不同的影响。

    基 金  法国 Servier公司。

    引 言

    心率逐渐被认为是心血管疾病的一项可变危险因素。既往研究表明，普通人群^[1]以及伴或不伴有高血压的稳定型冠心病患者中，静息心率升高与心血管疾病风险之间存在关联^[2-3]。然而，冠心病患者风险升高的界限，以及心率升高与结局之间的定量关系，很少能得到确认。冠状动脉手术研究的资料表明，心率升高到大约83次/min时风险增加^[2]；而“国际维拉帕米SR/群多普利研究”提示心率 > 75次 /min时风险增加，均低于传统的心动过速定义（> 90次/min）^[3] 。在许多假设机制中，心率升高可能直接影响心血管风险，多数与心肌需氧增加^[4]、能量缺乏^[5]、动脉粥样硬化进展 ^{[6- 9]}或斑块破裂风险升高有关^[10] 。

    BEAUTIFUL（冠心病以及左室功能衰竭患者中， If 抑制剂伊伐布雷定的发病率–死亡率评估）研究^[11-12]的安慰剂组由一大组冠心病和左室收缩功能障碍­患者组成，该组患者均完全按照心血管疾病预防策略进行治疗。本文拟对这样的一种假设进行检验，即基线静息心率升高是心血管疾病发病与死亡的标志。

    方 法

    1. 研究设计与受试者

    此前，BEAUTIFUL试验的基线特征与设计已有所表述^[11-12] 。简言之，EAUTIFUL试验纳入了年龄≥55岁冠心病患者，该组患者经­超声心动图证实左室射血分数低于40%、舒张末期短轴内径 > 56 mm。患者均为窦性心律，静息心率≥ 60次/min。静息心率由基线仰卧位 12导联心电图所获得。

    心率升高相关风险的检测是通过对基线静息心率< 70次/min或≥70次/min患者结局之间的比较所获得的。70次/min的界值是由整个研究人群的心率中位数而预先设定的；已报道的研究证据表明，基线心率高于此值时，心率相关的风险显著增高^[2-3,13] 。第2项分析中将基线心率分为6组：< 65次/min 、65～69次/min、70～74次/min、75～79次/min、80～84次/min以及 > 84次/min。最后一项分析将心率作为一个连续变量进行评估。

    心血管死亡定义为心肌梗死、心力衰竭所致死亡，心脏或血管操作所致死亡，可疑心律失常所致死亡，卒中所致死亡，其他的血管源性死亡或不明原因猝死。心力衰竭结局为因新发症状入院或者心力衰竭加重。冠心病结局为：①因心肌梗死（致死性以及非致死性）而入院；②冠状动脉血运重建。所有的结局均进行独立判定。

    2. 统计学分析

    连续变量以x（s）表示，并采用两样本t检验进行组间比较。分类变量以 n（%）表示，采用χ²检验进行组间比较。采用Kaplan-Meier法构建时间–事件曲线。临床结局风险采用Cox比例风险模型在两个主要的心率亚组间进行比较，采用表1基线差异对所有变量进行校正(P < 0.05)。心率< 70次/min与≥ 70次/min组估计的HR用来计算95%CI 和P值。为了验证风险的比例性假设，本研究采用包括所有协变量在内的完整模型来检验心率与时间对数之间的相互作用。研究还通过估计的RR进一步检验非比例变化的任何情况，其中主要限于研究期间出现首次事件患者的风险，以及随访期 3个不连续阶段内发生的事件，尤其是初期9个月、第二个 9月以及18个月后时间段。Cox模型也适合将心率作为一个持续变量，适合基线心率进行更为精细的分组，在心率 < 65次/min情况下作为参考类别。

    所有分析均在英国Glasgow大学Robertson生物统计学中心的独立试验统计学中心进行。

    结 果

    入选安慰剂组患者的基线特征见表1。与心率< 70次/min患者相比较而言，心率≥70次患者较为年轻，左室射血分数较低，收缩压较高，而且纽约心脏协会（NYHA）心力衰竭分级可能更高，更有可能是吸烟者或糖尿病患者，但较少使用 β受体阻断剂进行治疗。所有参与者平均年龄为65岁，其中83%为男性。基线心率 < 70次/min组的平均心率为64.1次 /min，基线心率≥70次/min组的平均心率为79.2次/min。两组均采用循证治疗措施。

    基线静息心率≥70次/min与< 70次/min组之间比较的结果与所有评估结局的风险升高相关（表2，图1）。心血管死亡的校正RR值升高34% （P = 0.0041），心力衰竭入院的校正RR值升高53%（P < 0.000 1），致死性或非致死性心肌梗死入院风险增加46%（P = 0.0066），冠状动脉血运重建风险增加38%（P = 0.037）。

    研究结果表明，因心力衰竭入院患者的结局随时间推移呈现非比例性的变化（P = 0.0007）；其他检验的 P值大于或等于0.59。对于因心力衰竭入院患者而言，3个特定时间段中较高心率组（≥70 次/min）与心率较低组（< 70次 /min）的校正RR在随访期期9个月为1.86（95%CI 1.40～2.47，P < 0.000 1 ），在第二个9月为1.44（95%CI 1.02～2.03，P= 0.036），此后即为0.73（95%CI 0.40～1.34，P = 0.31）。

    按心率作更精细分组后，基线静息心率< 65次/min组的事件粗发生率及校正HR见图2。65次/min以上者，心率每升高5次/min心力衰竭相关结局风险也会增加。心力衰竭结局的风险随着心率升高而持续升高。相反，尽管冠心病结局风险在心率 > 70次/min组中较高，但仍然没有证据表明较高心率的风险存在较强的梯度变化。

    将基线心率作为一个持续变量进行分析的结果表明，心率每升高5次/min，心血管死亡风险升高8%（P = 0.0005），因心力衰竭入院者增加16%，因致死性或非致死性心肌梗死入院者增加7%；冠状动脉血运重建增加8%（P = 0.034；表 2）。

    讨 论

    在该项前瞻性研究中，我们报道了心率增快与心血管死亡风险、冠心病患者死亡以及左室功能之间的关系。研究证实了此前有关心率增快是冠心病患者心力衰竭以及死亡预测因子的报道 ^[2-3] 。但研究结果还进一步对冠状动脉事件，例如对致死性或非致死性心肌梗死入院及冠状动脉血运重建进行了观察。此外，重要的是，在BEAUTIFUL研究中采用循证治疗以及β受体阻断剂的使用非常多见，远远超过了此前一些稳定型冠心病的研究 ^[2,14] 。

    对于心率≥70次/min的患者而言，在对其他结局预测因素进行校正后，心血管死亡风险升高了34%，心力衰竭住院增加了53%，心肌梗死（致死性或非致死性）入院增加了 46%，冠状动脉血运重建增加了38%。对于心血管死亡以及心力衰竭入院患者而言，心率增快相关风险增加的幅度是随着心率而发生变化的，然而对于冠状动脉结局而言，这种增加并不显著。就发生时间而言，早期事件中——如那些在初期9个月中所发生的事件——与心率升高相关的心力衰竭风险升高更为明显，而且似乎是随着时间的推移而降低。尚无证据证实其他研究中，心率增快的预测价值随时间逐渐衰减的结果。

    有证据表明，即使是轻度增快的心率也是心力衰竭的一个预测因子^[15-19] 。然而，心力衰竭的心 动过速是生理学上有益的代偿反应，直到一定程度才变成神经­内分泌活动过度的一个标志^[20] 。相比之下，在冠心病患者中，增快的心率可能会对结局产生直接的因果效应。实际上，在BEAUTIFUL试验中，应用伊伐布雷定所产生的心率 降低与心率> 70次 /min患者的冠状动脉结局显著降低有关，然而还没有在心力衰竭结局中产生可以检测的效应^[21] 。

    心率是心肌需氧的主要决定因素，同时通过舒张期充盈时间而影响冠状动脉血流。因此控制心率的药物长期被视为心绞痛的一线治疗药物。本研究结果提示了稳定型冠心病治疗计划中控制心率的重要意义，从而最终产生预防心肌梗死和降低血运重建需要的作用，但并不影响结局。

    当前的分析可能仍然存在许多不足之处。首先，β受体阻断剂的使用可能会产生选择性偏倚，这可能对心率与结局之间的关系产生影响。其次，由于研究人群来自于一项随机试验，所以这可能会限制本研究结果有效性的外推。然 而，纳入的患者数量与筛查数量之间较大的比率提示，研究中受试人群是常规临床实践中所见到的冠心病患者以及左室功能受损的广泛代表。而且，试验设计允许对终点进行独立判定，其中包括一个心率数据收集的标准方法，从而确保了患者所接受治疗的水平，尤其是高频次 β受体阻断剂的使用。本研究结果不必要外推至不伴有左室功能受损的冠心病患者或非缺血原因所致心力衰竭患者当中。尽管本研究有力地证实了心率大于或小于70次/min与心血管结局之间关系，但更精细的心率分类所产生的相互关联并不可靠，尤其对于冠状动脉事件而言尤为如此，因为冠状动脉事件可以在大约一半以上以心力衰竭住院的患者中发生。

    在该项前瞻性研究中，增快的心率是冠心病与左室功能受损患者的一项强有力的独立危险因素。该研究是在患者人群接受高水平治疗背景下进行的观察研究，其中包括β受体阻断剂的使用。心率应该被认为是患者人群的一项预后标志，而且可以指导医疗水平的优化。

    Lancet 2008; 372: 817–21（罗 亮 译） 

    Royal Brompton Hospital, London, UK (Prof K Fox MD); Robertson Centre for Biostatistics, University of Glasgow, Glasgow, UK (Prof I Ford PhD, M Robertson BSc); Inserm U698, Hôpital Bichat-Claude Bernard, AP-HP, University Paris 7, Paris, France (Prof P G Steg MD); Medical University of Silesia, Katowice, Poland (Prof M Tendera MD); S Maugeri Foundation, University of Ferrara, Ferrara, Italy (Prof R Ferrari MD) 

    Correspondence to: Prof Kim Fox, Royal Brompton Hospital, Sydney Street, London SW3 6NP, UK (e-mail:  k.fox@rbht.nhs.uk) 

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    文章来源：爱思唯尔